张家兴，谢　娟，高　玲，李莲华，王忠元（贵州省人民医院药剂科，贵阳　550002）

·药物经济学·

泮托拉唑与雷尼替丁治疗胃食管反流的药物经济学评价Δ

张家兴＊，谢娟#，高玲，李莲华，王忠元（贵州省人民医院药剂科，贵阳550002）

目的：对泮托拉唑与雷尼替丁治疗胃食管反流的药物经济性进行评价。方法：计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网、维普和万方数据库，查找口服用泮托拉唑与雷尼替丁治疗胃食管反流的随机对照试验，检索时间从建库至2014年9月。由2位研究员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取，采用Stata 12.0软件估算疗效指标及成本，并以决策树模型进行成本-效果分析。结果：共纳入7项随机对照试验，患者人数1 389例。成本-效果分析结果提示，治疗Ⅰ～Ⅲ级（按Savary-Miller标准分级）胃食管反流，雷尼替丁的成本-效果比均低于泮托拉唑（Ⅰ级：18.86 vs.57.93；Ⅱ或Ⅲ级：35.58 vs. 146.13），增量成本-效果比Ⅰ级为335.53，Ⅱ或Ⅲ级为349.85；敏感性分析支持该结论。结论：雷尼替丁是治疗Ⅰ～Ⅲ级胃食管反流更为经济的方案，但增量成本-效果比波动范围较大，临床用药可根据患者的病情及经济状况制订个体化方案。

泮托拉唑；雷尼替丁；胃食管反流；药物经济学；成本-效果分析；决策树模型

胃食管反流（Gastricesophagitis reflux disease，GERD）为一种常见的消化道疾病，是指胃内容物反流入食管或以上部位，进入口腔（包括咽部）或肺引起的症状或并发症。其发病机制与抗反流屏障功能缺失有关，尤其与食管下端括约肌不健全有关。本病不仅大大降低了患者的生活质量，而且还可能导致食管狭窄和腺癌等并发症[1-2]。根据《临床诊疗指南——消化系统疾病分册》[3]，GERD的主要治疗药物包括质子泵抑制剂（PPIs）与H2受体拮抗剂（H2RAs）。其中，泮托拉唑为第三代PPIs，是一种二烷基苯并咪唑化合物，通过与胃壁细胞的H+、K+-ATP酶共价结合从而抑制胃酸分泌，其特点是起效迅速、半衰期较长、不诱导或抑制肝细胞色素P450酶的活性。雷尼替丁是一种H2RAs，能够选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内产生环磷酸腺苷（cAMP），从而抑制胃酸分泌；同时，可部分抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌[4-5]。上述两药均被广泛应用于GERD的治疗，虽然雷尼替丁属于国家基本药物，价格较为低廉，基层医院的可获得性更高，但是根据中国药学会科技开发中心提供的数据[6]，近年来泮托拉唑的临床用药量明显高于雷尼替丁。因此，针对两药的临床疗效和经济性研究一直是大家关注的热点。在前期研究中，本课题组已对这两种药物的疗效及安全性进行了系统评价[7]，结果提示对于Ⅰ～Ⅲ级GERD，泮托拉唑的内镜治愈率、主要症状缓解率均高于雷尼替丁，且差异有统计学意义（P＜0.05）；而二者不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究将进一步对两药治疗GERD的药物经济性进行评价，以为临床合理、经济用药提供循证依据。

1　资料与方法

1.1疗效指标的估算

1.1.1文献检索以“pantoprazole”“Gastricesophagitis Reflux Disease”“GERD”“randomized controlled trial”等为检索词，检索PubMed、Medline、EMBase、The Cochrane Library；以“泮托拉唑”“反流”“随机”“对照”等为检索词，检索中国知网、维普、万方数据库。检索时间均为建库时间至2014年9月。

1.1.2纳入与排除标准1）纳入标准——①研究类型：随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。②研究对象：经内镜检查确诊并根据Savary-Miller标准[8]分级的GERD患者，年龄及性别不限。其中，Ⅰ级为一条纵行皱襞上可见一处或多处糜烂；Ⅱ级为多条纵行皱襞上可见多处糜烂，但未累及食管全周；Ⅲ级为食管全周性糜烂；Ⅳ级为可见食管溃疡、狭窄、缩短或巴雷特氏（Barrett）食管。③干预措施：试验组患者采用泮托拉唑说明书用法及剂量进行治疗，对照组患者采用雷尼替丁说明书用法及剂量进行治疗，均为口服给药；两组均不联合其他药物治疗。④结局指标：内镜治愈率、不良反应发生率。2）排除标准：合并有消化性溃疡、消化道出血、卓-艾综合征等其他消化道疾病的患者。

1.1.3数据提取与统计分析根据已制定的数据提取表，由两位研究人员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，如遇分歧通过讨论或征求第三方意见解决。若有两个或两个以上的研究报道同一结局指标，且无临床异质性，则采用Stata 12.0软件应用随机效应模型进行单组率的Meta分析，以合并效应值估算疗效指标。

1.2成本的估算

以患者损失为考虑角度，通过查询相关药物经济信息网数据库，分别估算直接成本、间接成本及隐性成本，以元作为计量单位。

1.3药物经济学分析

根据2013年美国胃肠病学院（ACG）关于GERD的诊治指南[9]（GERD的疗程一般不超过8周），结合查到的经济学研究文献[10]，拟选择决策树模型模拟GERD的治疗过程并计算成本、效果，进行成本-效果分析及敏感性分析。

2　结果

2.1检索结果

初检共获得572篇相关文献，经逐层筛选，最终纳入7项符合标准的RCT，合计1 389例患者，其中泮托拉唑组787例、雷尼替丁组602例，内镜诊断均为Ⅰ～Ⅲ级GERD。纳入研究的基本信息见表1。

表1　纳入研究的基本信息Tab 1　Basic information of included studies

2.2疗效指标计算

对于“2.1”项下报道的以内镜治愈率为结局指标的研究，采用Stata 12.0软件应用随机效应模型进行单组率的Meta分析，估算得到：对于Ⅰ级GERD，泮托拉唑与雷尼替丁4周的内镜治愈率分别为P1，泮，4周＝0.766[95%CI（0.578，0.955）]、P1，雷，4周＝0.630[95%CI（0.433，0.827）]，治疗8周的内镜治愈率分别为P1，泮，8周＝0.835[95%CI（0.663，0.999）]、P1，雷，8周＝0.732[95%CI（0.489，0.975）]；对于Ⅱ或Ⅲ级GERD，泮托拉唑与雷尼替丁4周的内镜治愈率分别为P2，泮，4周＝0.617[95%CI（0.517，0.716）]、P2，雷，4周＝0.302[95%CI（0.130，0.475）]，治疗8周的内镜治愈率分别为P2，泮，8周＝0.742[95%CI（0.692，0.792）]、P2，雷，8周＝0.481 [95%CI（0.336，0.626）]。对治愈的疗效赋值为1，未治愈的疗效赋值为0。

2.3成本计算

以患者损失为考虑角度，由于两组患者其他基础治疗（如内镜检查等）相同，而根据前期研究结果，两药的不良反应均较轻，无需特殊处理，且发生率相当，故两药的间接成本暂不考虑；此外，隐性成本（如给患者造成的生活不便等）因无可借鉴标准，也未予考虑。因此，仅以两种药物的直接成本即单次使用价格为本研究中考虑的成本。通过查询中国药学会医药经济信息网数据库和发改价格〔2012〕790号文件可得药品每天的成本（I）：对于Ⅰ级GERD，I1，泮＝1.40元，I1，雷＝0.36元；对于Ⅱ或Ⅲ级GERD，I2，泮＝2.80元，I2，雷＝0.36元。

2.4决策树模型模拟

采用Treeage pro 2011软件对Ⅰ级与Ⅱ或Ⅲ级GERD患者的治疗过程分别绘制决策树模型图，并假定药物治疗4周后仍未治愈，将再继续使用该药治疗4周，详见图1、图2；各结局参数表见表2、表3。

图1　泮托拉唑与雷尼替丁治疗Ⅰ级GERD的决策树模型图Fig 1　The decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅠGERD

图2　泮托拉唑与雷尼替丁治疗Ⅱ或Ⅲ级GERD的决策树模型图Fig 2　The decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅡorⅢGERD

表2　泮托拉唑与雷尼替丁治疗Ⅰ级GERD的决策树模型各结局参数表Tab 2　The outcome parameters for decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅠGERD

表3　泮托拉唑与雷尼替丁治疗Ⅱ或Ⅲ级GERD的决策树模型各结局参数表Tab 3　The outcome parameters for decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅡorⅢGERD

2.5药物经济学分析

根据决策树模型及其结局参数，对Ⅰ级与Ⅱ或Ⅲ级GERD患者分别计算两药的成本及效果，公式如下：

式中，Cn为各药的成本指标值；En为各药的效果指标值；CERn为成本-效果比；ICER为增量成本-效果比；In为各药每天的成本；Pn，4周为各药治疗4周的治愈率；Pn，4+4周为各药治疗4周后再继续治疗4周的治愈率；Pn，8周为各药治疗8周的治愈率；C泮为泮托拉唑的成本；C雷为雷尼替丁的成本；E泮为泮托拉唑的效果指标值；E雷为雷尼替丁的效果指标值。泮托拉唑与雷尼替丁治疗GERD的药物经济学评价结果见表4。

如表4所示，对于Ⅰ级GERD的治疗，雷尼替丁的CERn低于泮托拉唑（18.86 vs.57.93），ICER＝335.53；对于Ⅱ或Ⅲ级GERD的治疗，雷尼替丁的CERn仍低于泮托拉唑（35.58 vs. 146.13），ICER＝349.85。根据药物经济学成本-效果分析原理，CERn越小，则药物经济学优势越明显，提示对于Ⅰ～Ⅲ级GERD的治疗，雷尼替丁的经济性较泮托拉唑更优，即对于Ⅰ级GERD的治疗，平均每多治愈1位患者，泮托拉唑比雷尼替丁要多花335.53元；对于Ⅱ或Ⅲ级GERD的治疗，平均每多治愈1位患者，泮托拉唑比雷尼替丁要多花349.85元。

表4　泮托拉唑与雷尼替丁治疗GERD的药物经济学评价结果Tab 4　The results of pharmacoeconomics evaluation for pantoprazole vs.ranitidine for GERD

2.6敏感性分析

目前，泮托拉唑的价格比雷尼替丁高，但随着泮托拉唑上市时间的延长，价格有可能下降。假设泮托拉唑的价格下降20%，雷尼替丁价格不变，对于Ⅰ级GERD，泮托拉唑的治疗成本将降低为38.70元，CERn为46.34，仍高于雷尼替丁，ICER＝241.61；而对于Ⅱ或Ⅲ级GERD，泮托拉唑的治疗成本将降低为86.74元，CERn为116.90，仍高于雷尼替丁，ICER＝266.76。另一方面，调整疗效指标值——对于Ⅰ级GERD，若P1，泮，4周取上限值0.955，同时P1，泮，8周取上限值0.999，则CER1，泮取最小值，为41.00；若P1，雷，4周取下限值0.433，同时P1，雷，8周取下限值0.489，则CER1，雷取最大值，为32.30，结果仍是雷尼替丁优于泮托拉唑，ICER＝49.35。而对于Ⅱ或Ⅲ级GERD，若P2，泮，4周取上限值0.716，同时P2，泮，8周取上限值0.792，则CER2，泮取最小值，为127.10；若P2，雷，4周取下限值0.130，同时P2，雷，8周取下限值0.336，则CER2，雷取最大值，为56.10，结果仍是雷尼替丁优于泮托拉唑，ICER＝155.71。

3　讨论

本研究采用决策树模型对泮托拉唑与雷尼替丁治疗GERD的药物经济性进行评价，成本-效果分析结果提示：雷尼替丁治疗Ⅰ～Ⅲ级GERD的经济性较泮托拉唑更优，ICER分别为335.53和349.85。

目前，国内外已有许多药物治疗GERD疗效及安全性的系统评价，如Ren LH等[18]采用Meta分析法评价了促胃动力药联合PPIs治疗GERD的有效性，结果显示联合治疗能够部分改善患者的生活质量，但对GERD的内镜治愈率和症状缓解率无显著影响。Liu Q等[19]系统评价了莫沙必利联用PPIs治疗GERD的有效性，结果显示联合用药与单用PPIs的效果相当，而该联合方案是否对PPIs抵抗的患者有效尚需进一步研究；Xia XM等[20]对雷贝拉唑与奥美拉唑治疗GERD的症状缓解效果进行了Meta分析，结果显示雷贝拉唑对烧心症状的缓解效果优于奥美拉唑。

泮托拉唑与雷尼替丁是目前临床上用于治疗GERD的主要药物，但是却缺乏评价两者有效性、安全性以及经济性的研究。本课题组在前期研究中已经完成了疗效及安全性的评价，结果提示泮托拉唑治疗Ⅰ～Ⅲ级GERD的疗效更好，两者耐受性及安全性均较好；但是雷尼替丁是国家基本药物，基层医院可获得性更高，故需要对两者的药物经济学特征进行评价。而本研究的结论也与现实情况相一致，即雷尼替丁的药物经济性更优，但是ICER的波动范围较大。因此，在治疗GERD时，临床选药应结合两药的有效性、安全性和经济性，根据分级诊疗的原则，制订个体化用药方案。

本研究的局限性包括：（1）在估算疗效指标时，Meta分析的数据都来自于英文研究，这主要是因为国内尚缺乏此类原始研究证据，故估算的合并效应值可能存在种属偏倚，因此本研究在敏感性分析中通过调整疗效指标值以保证结论的可靠性。（2）在计算成本时，只考虑了直接成本，忽略了间接成本及隐性成本，削弱了研究的外部真实性，因此本研究结论尚需高质量时效性研究加以验证。（3）本研究通过二次研究估算疗效，受限于原始研究的质量及其所提供的数据，没有对生存质量进行评价，故在下一步研究中应考虑开展对患者生存质量的评估，采用成本-效用分析进行药物经济学评价；同时，本研究的ICER波动范围较大，由于无可借鉴的阈值供参考，无法作进一步判断。

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（编辑：胡晓霖）

Pharmacoeconomic Evaluation of Pantoprazole and Ranitidine in the Treatment of Gastricesophagitis Reflux Disease

ZHANG Jiaxing，XIE Juan，GAO Ling，LI Lianhua，WANG Zhongyuan（Dept.of Pharmacy，Guizhou Provincial People’s Hospital，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To evaluate the pharmacoeconomics of pantoprazole vs.ranitidine in the treatment of gastricesophagitis reflux disease（GERD）.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，The Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang database，RCTs about pantoprazole vs.ranitidine in the treatment of GERD were selected until Sept.2014.Two reviewers independently screened literature in accordance with the inclusion and exclusion criteria，and extracted the data of included studies.Stata 12.0 software was used to estimate therapeutic efficacy index and cost，and cost-effectiveness analysis was performed with the decision tree model.RESULTS：A total of 7 RCTs were included，involving 1 389 patients.Cost-effectiveness analysis showed that for gradeⅠ-Ⅲ（by Savary-Miller standard）GERD，cost-effectiveness ratios of ranitidine were all lower than those of pantoprazole（gradeⅠ：18.86 vs.57.93；gradeⅡorⅢ：35.58 vs.146.13）；gradeⅠ，Ⅱ，Ⅲincremental cost-effectiveness ratio（ICER）were 335.53，349.85，349.85. Sensitivity analysis supported this conclusion.CONCLUSIONS：Ranitidine is more economic therapy plan for gradeⅠ-Ⅲ GERD，but its ICER fluctuates greatly.Individual therapy plan should be formulated according to disease condition and economic condition.

Pantoprazole；Ranitidine；Gastricesophagitis reflux disease；Pharmacoeconomics；Cost-effectiveness analysis；Decision tree model

R956

A

1001-0408（2016）29-4037-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.02

国家科技支撑计划子课题（No.2013BAI06B04Y023001）

＊药师，博士研究生。研究方向：临床药学、循证医学。电话：0851-85926892。E-mail：zjx19870619@126.com

主任药师，博士。研究方向：临床药学。电话：0851-85926892。E-mail：xiejuan945@sohu.com

（2015-11-25

2016-03-28）