吴　畅，杨　敏

（吉林农业科技学院，吉林 吉林132001）

妇科保胎颗粒的制备工艺研究*

吴畅，杨敏△

（吉林农业科技学院，吉林 吉林132001）

本实验采用单因素试验和正交试验法选取经典古方保胎无忧散中主要中药加以配伍制成妇科保胎颗粒，以颗粒合格率、堆密度、流动性为考察指标，优选最佳制备工艺。结果表明：在颗粒剂的成型工艺中最佳制备工艺为A2B2C2D2，即羧甲基纤维素钠：糊精为1：2，辅料用量为15g，干燥温度为60℃，乙醇用量为20mL。建立的质量标准方法可控，产品质量基本稳定，工艺可行。

保胎无忧散；颗粒剂；制备工艺

妇科保胎颗粒源于保产无忧散，最早见于《傅青主女科》［1］。此方又名保产无忧方、神验保生无忧散，俗称十二太保［2］。现代临床主要应用本方治疗先兆流产，中医称之为“胎漏、胎动不安”。中医药治疗先兆流产有较好的疗效，此方在临床上应用较多。此方由12味药材组成，药效相辅相成。方中当归、川芎、白芍养血活血［3-5］；黄芪、甘草补气；羌活、荆芥穗有助于升举胎元；艾叶暖宫；菟丝子益精固胎［6］；川贝运胎顺产；枳壳、厚朴宽胸理气。综观全方，具有健脾补肾、养血安胎的功效。根据现代药理学研究，菟丝子、白芍等均有抑制子宫平滑肌收缩，促黄体、子宫发育的作用；当归能兴奋网状内皮系统，能促进沉积的抗原抗体复合物的吸收和消除，对自身免疫性流产有良好效果。

1　材料与试剂

1.1材料

当归、川芎、白芍、黄芪、甘草、羌活、荆芥穗、艾叶、菟丝子、川贝、枳壳、厚朴。

1.2试剂

微晶纤维素（天津市光复精细化工研究所）、羧甲基纤维素钠（天津市福晨化学试剂厂）、糊精（天津市福晨化学试剂厂）、乙醇（分析纯）。

2　试验方法

2.1粉碎

将古方中的12味中药药材饮片放入烘干箱中恒温在60℃下进行烘干，烘后分别剪碎成小于1cm的药材碎块，将剪碎后药材碎块放入超微粉碎机中进行粉碎，将粉碎后的药材留做备用。

2.2软材的制备

将经过超微粉碎机粉碎后的药粉按照1：1的比例加入辅料制成软材，以手握成团，手指轻按分散为宜［7-9］。

2.3制粒干燥与整粒

将制备好的复方药粉软材放入摇摆式颗粒机中进行造粒，并且过12～14目筛，使较大的颗粒磨碎，再通过60目的筛网除去细小颗粒和未成颗粒的细粉［9］。筛过后留下的细小颗粒和细粉可以留着下次制备颗粒时再重新使用，以免浪费。当少量生产制备颗粒时可以人工用手将软材轻握成团块，用手掌轻轻挤压后通过筛网即可。湿颗粒制备成型后，马上放置于温度为60℃干燥箱中进行烘干干燥，以免湿颗粒结块或着发生挤压变形等情况，影响实验效果，干燥终点以颗粒中水分含量降至3%左右为宜。

2.4辅料的筛选

选取三份粉碎后的药物细粉10g，分别与三种辅料微晶纤维素钠，羧甲基纤维素钠和糊精各15g混合均匀，用浓度为70%的乙醇20mL润湿制软材以轻握成团，轻压即散为宜，将制备好的软材通过16目筛网，以60℃干燥1h后用16目筛网整理，得供试品［9］。

2.4.1辅料配比的筛选

先固定辅料用量是15g，固定干燥温度为60℃，固定乙醇用量为70%20mL，考察辅料的不同配比对颗粒合格率的影响。

颗粒合格率 （%）=能通过一号筛且不能通过五号筛的重量/总重量×100%

2.4.2辅料用量的筛选

先固定辅料的比例1：2，固定干燥温度为60℃，固定乙醇用量为70%20mL，考察辅料的不同用量对颗粒合格率的影响［14］。

2.4.3干燥温度的筛选

先固定辅料用量是15g，固定辅料的配比1：2，固定乙醇用量为70%20mL，考察不同的干燥温度对颗粒合格率的影响。

2.4.4乙醇用量的筛选

先固定辅料用量是15g，固定辅料的配比1：2，固定干燥颗粒的温度为60℃，考察乙醇的不同用量对颗粒合格率的影响。

2.5正交试验

根据单因素的试验结果，选择辅料的配比、辅料的用量、干燥的温度和乙醇的用量为考察因素，择优选择三个水平，以颗粒合格率为考察指标，进行L9（34）正交试验，选择最佳成型工艺。

2.6验证性鉴定

2.6.1合格率检查

按最优处方以及制备工艺制备三批颗粒剂，测得三批颗粒剂的成型率并计算出平均值，检查是否符合 《中国药典》2015版一部附录颗粒剂项下的相关成型稳定性的规定要求。

2.6.2颗粒堆密度

堆密度法是采用奚念生量筒法进行测量。取颗粒5g，精确称定，置量筒中，手持量筒于5cm的高度落在实验台上。反复5次振动后，测定药粉的容积，共测5次，计算堆密度。堆密度越大，颗粒的均匀性越好。堆密度ρb（g/mL）=药粉重量（g）/容积（mL）。

2.6.3流动性

流动性又称休止角，是采用奚念生固定漏斗法进行测量。将漏斗固定于水平放置的坐标纸上1cm处，小心将合格颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗口中，直到坐标纸上形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗底端为止，由坐标纸测出圆锥体底部的半径（反复测定5次），计算休止角。休止角越小，流动性越好。一般15°～30°为宜。tanα=H（药粉的高度）/R（圆锥体底部半径）。

3　结果分析

3.1辅料优选

表1　辅料的优选

由表1可知，羧甲基纤维素钠是可溶性颗粒的较好辅料，具有一定的粘合作用，但容易吸湿，然而糊精作为辅料，在相同条件下其吸湿性相对较小，但流动性要稍差些，但如果两者合用，既能降低辅料的吸湿性，又能提高颗粒的流动性，因此初歩选择淀粉和糊精的混合物作为辅料。

3.2单因素试验

3.2.1保胎颗粒干燥温度对颗粒合格率的影响

取4份药物细粉和淀粉各15g混合，分别用70%乙醇20mL润湿制软材（轻握成团，轻压即散），软材过16目筛，50℃、60℃、70℃、80℃干燥 1h，16目筛整理，得供试品，见表2。

表2　温度对颗粒合格率的影响

图1　保胎颗粒干燥温度对颗粒合格率的影响

由图1由数据可以看出来合格率最高时在60℃，50℃～60℃的增长率为5.88%，60℃～70℃的增长率为-17.65%，70℃～80℃的增长率的-5.71%，从60℃往后合格率在不断下降且低于50℃的合格率，因此选择干燥温度为50℃、60℃、70℃作为正交试验三个水平。

3.2.2乙醇用量对颗粒合格率的影响

取四份药物细粉和淀粉各15g混合，分别用70%乙醇10mL、15mL、20mL、25mL润湿制软材，轻握成团，轻压即散为宜，软材过16目筛网，以60℃干燥1h，干燥后过16目筛整理，得妇科保胎颗粒见表3。

表3　温度对颗粒合格率的影响

图2　乙醇用量对颗粒合格率的影响

由图2由数据可以发现10-20mL之间合格率在不断上升，从20mL开始合格率开始下降，但25mL却高于10mL和15mL的合格率，因此选择乙醇用量为15mL、20mL、25mL作为颗粒正交试验三个水平。

3.2.3辅料的配比对颗粒合格率的影响

取四份药物细粉各10g，分别用15g的辅料进行混合，其中羧甲基纤维素钠与糊精分别按一定的配比1：1、1：2、2：1、3：2用70%乙醇20mL润湿制软材轻握成团，轻压即散为宜，软材过16目筛网，用烘箱60℃干燥1h后过16目筛网进行整理，得妇科保胎颗粒，见表4。

表4　辅料配比对颗粒合格率的影响

图3　辅料配比对颗粒合格率的影响

由图3所示数据可发现1：1-1：2的增长率为5.00%，1：2-2：1的增长率为0.00%，处于稳定不变且合格率最高，而2：1-3：2的增长率为-7.50%，也就是说所辅料配比的增加不利于颗粒的合格率，故选择辅料配比1：1，1：2，2：1，作为正交试验三个水平。

3.2.4辅料用量对颗粒合格率的影响

取四份药物细粉各10g，分别用辅料5g、10g、15g、20g进行混合，用70%乙醇20mL进行润湿并制软材且轻握成团，轻压即散，将软材过16目筛网，以60℃干燥1h，最后过16目筛网进行整理，得妇科保胎颗粒，见表5。

表5　辅料用量对颗粒合格率的影响

图4　辅料用量对颗粒合格率的影响

如图4可知5g～10g增长率为31.82%，10g～15g的增长率为-9.09%，15g～20g的增长率为-12.5%但是由10g～20g之间虽然处于增长率下降趋势，但是10g～20g的下降率依旧没有超过5g～10g的增长率，证明合格率趋于稳定下降状态，合格率最高时处于10g，且15g，20g的合格率更加稳定，所以选择辅料用量10g、15g、20g作为颗粒正交试验的三个水平。

3.3正交试验

在单因素实验考察的基础上，以干燥温度、乙醇用量、辅料配比、辅料用量对颗粒剂进行合格率为指标的检查，做成四因素三水平的正交试验。选择正交表L9（34）做因素-水平优化性试验，见表6，7。

表6　正交试验表

表7　直观分析表

由表6中的正交实验数据可知，极差值所反映的因素影响顺序为：B＞A＞C＞D，可以看得出最佳制备工艺条件为A2B2C2D2，即羧甲基纤维素钠：糊精为1：2，辅料用量为15g，干燥温度为60℃，乙醇用量为20mL。

表8　方差分析表

为了进一步分析实验因素的可信度，对结果进行了方差分析。从表8的结果可知：因素A即辅料配比和因素B即辅料用量在试验中对颗粒成型影响显著，为显著因素，优先考虑。因素C和因素D即对颗粒成型的影响不显著，这样的结果数据与极差分析结果相吻合。

3.4验证性鉴定结果

3.4.1成型率检查

按最优制备工艺制备三批颗粒，测得三批颗粒成型率分别为85.30%、82.62%、80.20%，其平均的成型率为82.71%，结果表明成型稳定，符合《中国药典》2015版一部附录颗粒剂项下的相关规定［10］。

3.4.2堆密度检查

堆密度ρb（g/mL）=药粉重量（g）/容积（mL）见表9。

表9　五批样品堆密度测定结果

经过5次的反复振动后，测定容积，得出结果。5次测量的平均值为0.55g/mL。结果表明颗粒剂的松紧适中，堆密度相对较好。

3.4.3流动性检查

tanα=H（药粉的高度）/R（圆锥体底半径），见表10。

表10　五批样品流动性测定结果

经过5次反复测量得到五次测量的平均值为其27.14°。其平均值在15°～30°范围内，符合《中国药典》2015版一部附录颗粒剂项下的相关规定要求。

5　结论

通过本次试验发现对复方药剂的剂型改变不仅可以很好的克服传统药剂在储存，携带，吸收等方面的缺点还能很大程度上的保留药液中的主要有效成分。而中药颗粒剂还结合了汤剂、酒剂和糖浆剂的特点即吸收快、显效迅速且具备了易溶解、易吸收，生物利用度、制备工艺又比片剂、针剂简单的特点，所以颗粒剂是发展快，深受临床和患者欢迎的一类新剂型。本实验以古方为基础，通过考察颗粒的合格率指标，筛选出最优辅料配比、辅料用量、干燥温度、乙醇用量，确立了最优成型工艺即A2B2C2D2：羧甲基纤维素钠：糊精为1：2，辅料用量15g，用20mL70%乙醇为湿润剂，混合后均匀过16目筛，60℃干燥1h。中药颗粒剂是在中药古方中药饮片以及中药材的基础上进行特殊教工而得到的一种新兴的广为临床患者所喜欢接受的一种新剂型，不论在储存，服用，携带以及吸收方面都占据着很大的优势，有着很好的发展前景。

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吉林农业科技学院大学生创新资助项目（吉农院合字［2014］第114号）

△杨敏（1984-），女，吉林省吉林市人，吉林农业科技学院教师，硕士。