冯俊娜,彭绍辉,崔朋雷,陈华,李小六

(1.河北大学 化学与环境科学学院，河北省化学生物学重点实验室，河北 保定　071002；2.中国地质大学长城学院 地球科学与资源学院，河北 保定　071000；3.中国地质大学长城学院外国语学院，河北 保定　071000；4.河北农业大学 理学院，河北 保定　071001)



2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物的微波促进合成及抗菌活性

冯俊娜1,2,彭绍辉3,崔朋雷1,4,陈华1,李小六1

(1.河北大学 化学与环境科学学院，河北省化学生物学重点实验室，河北 保定071002；2.中国地质大学长城学院 地球科学与资源学院，河北 保定071000；3.中国地质大学长城学院外国语学院，河北 保定071000；4.河北农业大学 理学院，河北 保定071001)

以芳醛和硫代水杨酸为原料，微波辐射5分钟，合成了2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物，该反应具有时间短、操作简便、收率高等优点.目标化合物通过IR、NMR、MS和元素分析等方法确定结构.初步测试了化合物对大肠杆菌和痢疾杆菌的抑制活性.结果表明：2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物有明显地抑菌作用.

微波辐射；2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮；抗菌活性

细菌对人类、动植物和环境既有用处又有危害，如广泛存在于环境中的甲烷氧化菌为维持生态平衡做出了巨大贡献[1]，但一些细菌是病原体，会导致破伤风、伤寒、肺结核、肺炎等疾病.如大肠杆菌，正常情况下，与人体互生互利，但是当机体免疫力降低时，大肠杆菌就作为致病菌使机体感染，引起腹泻、败血症等疾病.痢疾杆菌是一类耐寒性极强的病菌，可引起急慢性细菌性痢疾.同时，随着药剂的大量使用，细菌对常规杀菌剂的抗药性已引起广泛的关注[2-4].因此，研究开发新型有效的杀菌剂有重要意义.

苯并[1,3]噁噻烷-4-酮是一类重要的药效基团[5-8]，其衍生物多具有杀菌、杀虫、抗病毒等生物活性[9-10].目前，此类化合物的合成主要有2种方法，其一是以硫代水杨酸和芳醛为原料，醋酸溶剂下常压回流，但收率较低(2%～62%)[11]；另一种方法是以相应的亚枫为原料，通过Pummerer反应分子内缩合高收率的得到苯并[1,3]噁噻烷-4-酮[5-8]，但反应时间较长.微波辐射有机合成反应，由于具有反应时间短、环境友好、操作简便、收率高等优点，在有机合成特别是杂环化合物的合成中得到广泛应用[12-14].鉴于苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的诸多生物活性，本文以芳醛和硫代水杨酸为原料，微波封管条件下，一步高效地合成了系列苯并[1,3]噁噻烷-4-酮衍生物，并测试了所合成化合物的抗大肠杆菌和痢疾杆菌的活性.

1　材料与方法

1.1主要仪器与试剂

微波合成仪为美国CEM 公司生产的 Discover S-class；核磁共振谱用BRUKER AC-P600(600 MHz)型核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱(ESI)用Agilent G6300离子阱液相质谱联用仪测定；红外谱图由美国Varian公司生产的Varian-640型红外仪测定；元素分析用HERAEUS(CHNO，rapid)型元素分析仪；熔点由SGW X-4 显微熔点仪(温度计未校正)测定；柱层析硅胶(粒径为45-75 μm)及薄层层析硅胶(TLC,GF254)由青岛海洋化工厂生产.本工作所用其他试剂均为分析纯，无水试剂均按照常规方法处理，水为二次蒸馏水.

1.22-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的合成

将硫代水杨酸1(1.0 mmol)和芳香醛2(0.5 mmol)加入到10 mL微波反应管中，在缩合剂N,N’-二环己基碳二亚胺DCC(1 mol)和催化剂4-二甲氨基吡啶DMAP(0.1 mol)的催化下，以1 mL无水甲苯为溶剂，100 ℃微波辐射反应5 min.反应结束后，冷却至室温，在反应液中加入20 mL CH2Cl2.依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压旋蒸除去溶剂，残留物以硅胶柱V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) = 7∶1～20∶1分离得到目标化合物3.合成如式1所示.

式 1　2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的合成Scheme 1　Synthesis of 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones

1.3抗菌活性测试

抗大肠杆菌和痢疾杆菌活性测定采用平板菌落计数法.具体操作如下：精确称取制备的化合物3a-3k，以等质量的诺氟沙星为对比，用少量DMSO溶解后，分别加入培养基中，至浓度均为25 μg/mL倒平板，凝固后即制备出药物平板；然后，在超净工作台中，取病原菌斜面1支，加入10 mL无菌水，用灭菌竹签轻轻刮取培养基表面的菌苔，打散，漩涡振荡器振荡均匀，制成菌悬液；取菌悬液1 mL加入到9 mL无菌水中，振荡均匀制成稀释液，再吸取1 mL 该稀释液加入到9 mL无菌水中，振荡均匀制成稀释液，以此类推，制备系列梯度菌悬液；各吸取稀释6次的梯度菌悬液70 μL，分别加入到药物平板和不加药的培养基平板(对照)上，用灭菌三角刮涂布均匀，做好标识，置于37 ℃恒温培养箱中培养24 h；24 h后，进行菌落计数.计算公式为抑菌率=(对照组菌落数-药物平板菌落数)/对照组菌落数×100%.2结果与讨论

2.12-芳基苯并噁噻烷-4-酮的合成

近年来，微波辐射因其显著的优点被广泛应用在杂环化合物的合成中.本文以芳醛2a-2k和硫代水杨酸为原料，在缩合剂DCC和催化剂DMAP的作用下，微波辐射100 ℃反应5 min得到了2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮3a-3k.由于反应过程中硫代水杨酸与DCC发生副反应，致使当苯甲醛与硫代水杨酸物质的量比例为1∶1时，原料苯甲醛有剩余，于是提高硫代水杨酸的用量，并确定苯甲醛与硫代水杨酸的物质的量比为1∶2.同时，对反应温度和反应时间进行了探讨.最终确定，最佳反应条件为：n(苯甲醛)∶n(硫代水杨酸)=1∶2，1 mol DCC和0.1 mol DMAP，微波加热温度 100 ℃，5 min.合成的化合物通过IR、1H NMR、13C NMR、MS和元素分析等确定结构，并测定了目标化合物的熔点(见表1)，其中化合物3d、3e、3g、3h和3i是新化合物，并补充了已知化合物的碳谱数据.

表1　化合物3a～3k的产率和熔点

续表1

2.2抗大肠杆菌和痢疾杆菌活性测定

测定了目标化合物3a-3k对大肠杆菌和痢疾杆菌的抑制作用(表2)，诺氟沙星为阳性对照品.结果表明，目标化合物对大肠杆菌和痢疾杆菌均有一定的抑制作用.其中，化合物3a、3b、3e和3k的抑菌率均高于阳性对照品，最好的是化合物3b，其对大肠杆菌的抑制率达到96.5%.化合物3d和3i的抑菌活性亦表现出不错的抑菌活性，略低于诺氟沙星.其余化合物表现出弱的抑菌效果.构效关系分析表明，苯环不取代(3a)或邻位有取代基的化合物(3b、3d、3e和3i)，有利于化合物的抗菌活性，而具卤素基团更佳.杂环如呋喃环(3k)也有利于化合物的抗菌活性.邻位强吸电基的存在(如硝基，3f)，或对位取代将导致化合物的抑菌活性降低.以上构效关系分析，将有助于指导2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮类抗菌化合物的进一步结构修饰.

表2　化合物3a～3k的抗大肠杆菌和痢疾杆菌活性测试

3　结论

以芳醛和硫代水杨酸为原料合成2-芳基苯并[1,3]噁噻烷-4-酮的最佳反应条件：芳醛为0.5 mmol，硫代水杨酸为1 mmol，1 mol DCC和0.1 mol DMAP，1 mL甲苯为溶剂，微波加热温度为100 ℃，反应时间5 min.目标产物收率71.3%～98.3%.该方法具有反应时间短、后处理简单、环境友好、收率高等优点，为此类化合物的合成提供一条高效方便快捷的方法.

抗菌活性结果表明，该类化合物对大肠杆菌和痢疾杆菌具有较强的抑制活性.此结果对于后续高活性的抗菌剂的设计及合成有重要意义.

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(责任编辑：梁俊红)

Microwave assisted synthesis and antibacterial study of 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones

FENG Junna1,2,PENG Shaohui3,CUI Penglei1,4,CHEN Hua1,LI Xiaoliu1

(1.Key Laboratory of Chemical Biology of Hebei Province,College of Chemistry and Environmental Science，Hebei University，Baoding 071002,China;2.School of Earth Science and Resources,China University of Geosciences Great Wall College，Baoding 071000,China;3.School of Foreign Languages, China University of Geosciences Great Wall College, Baoding 071000,China;4.College of Science, Agricultural University of Hebei,Baoding 071001,China)

A series of 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones were synthesized by aromatic aldehyde and thiosalicylic acid under microwave irradiation for 5 min.The reaction is fast,simple and has high yield.The structures of the synthesized compounds were characterized by IR,NMR,MS spectra and elemental analysis.Antibacterial (EscherichiacoliandDysenterybacillus)activities of the compounds againstEscherichiacoliandDysenterybacilluswere evaluated.The results showed that 2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones had good antibacterial activity.

microwave irradiation;2-aryl-1,3-benzoxathiin-4-ones;antibacterial activity

10.3969/j.issn.1000-1565.2016.04.011

2016-01-15

国家自然科学基金资助项目(21372060)；河北省自然科学杰出青年基金(培育)(B2015201005)；河北省高等学校科学技术项目(Z2015157)；保定市科技局项目(15ZF072)；中国地质大学长城学院科研项目(ZDCYK01507)

冯俊娜 (1982—)，女，河北保定人，中国地质大学长城学院讲师，主要从事有机合成方面的研究.

E-mail：794497930@qq.com

陈华(1977—)，男，江西贵溪人，河北大学教授，博士，主要从事有机合成方面的研究.E-mail:hua-todd@163.com

O621.3

A

1000-1565(2016)04-0396-06