●孙娜

恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者临床效果研究

●孙娜

目的：探讨恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者临床治疗效果。方法：选择2014年8月至2015年10月我院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者68例，依据随机数字表格法分为研究组和对照组各34例。对照组给予常规治疗。研究组在对照组的基础上给予恩替卡韦分散片进行治疗。比较分析两组患者治疗前、治疗后12周、24周、48周Child-Pugh评分、HBV-DNA水平以及不良反应发生情况。结果：与治疗前相比，两组患者治疗后12周、24周和48周HBV DNA载量均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，研究组治疗后12周、24周和48周HBV DNA载量均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前相比，研究组治疗后12周、24周和48周以及对照组治疗24周和48周Child-Pugh评分均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，研究组患疗后12周、24周和48周Child-Pugh评分均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者均无严重不良反应发生。讨论：恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者疗效显著，适于临床的进一步推广应用。

恩替卡韦；失代偿期；乙肝肝硬化；临床效果

肝硬化作为临床上较为常见的慢性进行性肝病，主要以肝组织出现纤维化，再生结节和假小叶为主要病理特征[1]。乙型肝炎患者由于体内乙肝病毒的大量复制，免疫功能持续下降，肝细胞受到炎症细胞的严重破坏，从而使得肝组织出现不同程度的纤维增生，并能够进一步发展为肝硬化[3]。失代偿期乙型肝炎肝硬化作为肝病晚期，患者病情较严重，极易引起并发症，临床治疗困难，患者预后较差，死亡率较高，严重影响着患者及其家庭的生活[4]。因此，本研究采用恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者，以期恩替卡韦的临床推广应用提供有价值的参考。

1 材料与方法

1.1 一般材料

选择2014年8月至2015年10月我院收治的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者68例，所有患者均符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[4]。依据随机数字表格法，分为研究组和对照组各34例。研究组患者：男21例，女13例；年龄35-74岁，平均年龄（53.46±10.24）岁；乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性24例，阴性10例；Child-Pugh评分A级13例，Child-Pugh评分B级15例，Child-Pugh评分C级6例。对照组患者：男20例，女14例；年龄35-75岁，平均年龄（54.13±10.96）岁；HBeAg阳性23例，阴性11例；Child-Pugh评分A级12例，Child-Pugh评分B级17例，Child-Pugh评分C级5例。两组患者在性别比例、平均年龄、HbeAg阳性比例以及Child-Pugh评分分级比例等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 失代偿期乙型肝炎肝硬化诊断标准

2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准：依据患者有无主要并发症将肝硬化分为代偿期和失代偿期。代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压证证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；失代偿期肝硬化患者可以出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等其他炎症并发症。

1.3 纳入标准

（1） 年 龄 35～ 75岁；（2）HbeAg阳 性 患 者，HBV DNA≥105copies/L，HbeAg阴性患者，HBV DNA≥104copies/L；（3）血清白蛋白（ALB）＜35g/L，总胆红素（TBil）＞35μmol/L患者；（4）谷丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）均有不同程度的升高患者；（5）经腹部CT检查显示，肝脏纤维化且肝硬化患者；（6）可能出现肝性脑病、腹水、门脉高压症引起的食管、胃底静脉曲张或出血的患者；（7）既往无核苷酸类抗病毒药物使用史；（8）患者及其家属签署知情同意书，自愿接受本治疗试验。

1.4 排除标准

(1)合并有严重心血管系统疾病、神经系统以及精神疾病者；(2)合并其他类型肝炎病毒感染者；（3）合并其他类型引起的肝硬化者；（4）合并恶性肿瘤等免疫系统疾病者；（5）近期内使用核苷类、干扰素类及其他免疫调节药物治疗的者。

1.5 研究方法

对照组给予常规保肝、利尿、血浆支持以及促肝细胞生长等治疗，对并发症的发生给予对症治疗。研究组在对照组的基础上给予恩替卡韦分散片进行治疗。两组患者24周为一个疗程，治疗2个疗程。两组患者分别在治疗前、治疗后12周、24周和48周进行Child-Pugh评分，采用荧光定量PCR法检测血清中HBV DNA水平，观察并记录两组患者不良反应的发生情况。

1.6 评价指标

比较分析两组患者治疗前、治疗后12周、24周、48周Child-Pugh评分、HBV-DNA水平、以及不良反应发生情况。

1.7 统计学处理

本研究数据应用SPSS16.0进行处理，计量资料采用均数±标准差表示，组间独立样本均数比较采用独立样本t检验，组内配对样本均数比较采用配对t检验，计数资料比较采用卡方检验，并以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床死亡情况的比较

观察组治疗48周后，死亡4例，占11.76%，其中2例死于消化道出血（分别为治疗8周和42周时各1例），1例死于自发性腹膜炎（治疗10周时），1例死于肝功能衰竭（治疗40周时）；对照组患者治疗48周后，死亡6例，占17.65%，其中3例死于消化道出血（分别为治疗6周、20周和44周时各1例），2例死于自发性腹膜炎（分别为治疗8周和26周时各1例），1例死于肝功能衰竭（治疗25周时）。两组患者死亡率比较，差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者不同时间HBV DNA载量的比较

与治疗前相比，两组患者治疗后12周、24周和48周HBV DNA载量均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，研究组治疗后12周、24周和48周HBV DNA载量均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1。

表1 两组患者不同时间HBV DNA载量的比较±s，log copies/m L)

表1 两组患者不同时间HBV DNA载量的比较±s，log copies/m L)

注：与治疗前相比，★表示P＜0.05; 与对照组比较，#P＜0.05。

时间 研究组 对照组例数 HBV DNA载量 例数 HBV DNA载量治疗前 34 6.56±0.94 34 6.62±1.02治疗后12周 32 3.97±0.87*# 32 5.24±0.95*治疗后24周 32 3.54±0.72*# 31 4.72±0.81*治疗后48周 30 3.02±0.39*# 29 4.31±0.43*

2.3 两组患者不同时间Child-Pugh评分的比较

与治疗前相比，研究组治疗后12周、24周和48周以及对照组治疗24周和48周Child-Pugh评分均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，研究组治疗后12周、24周和48周Child-Pugh评分均明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结果见表2。

表2 两组患者不同时间Child-Pugh评分的比较(±s，分)

表2 两组患者不同时间Child-Pugh评分的比较(±s，分)

注：与治疗前相比，★表示P＜0.05; 与对照组比较，#P＜0.05。

时间 研究组 对照组例数 Child-Pugh评分 例数 Child-Pugh评分治疗前 34 8.97±1.23 34 9.01±1.34治疗后12周 32 7.23±0.98*# 32 8.69±1.22治疗后24周 32 6.89±1.03*# 31 7.95±0.99*治疗后48周 30 6.12±0.85*# 29 7.16±1.07*

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较

治疗过程中,研究组有2例出现疲劳、乏力，但无需停药，对症治疗后症状即可缓解，无因不良反应终止治疗患者，无耐药患者；对照组无明显不良反应发生。

3 讨论

美国肝病研究学会[5]指出：对于失代偿期肝硬化患者，不论HBV DNA及ALT水平如何，均应尽早选用能快速抑制病毒复制、耐药风险低的核苷或核苷酸类药物进行治疗。欧洲肝病学会[6]建议：对于失代偿期肝硬化患者，无论HBV DNA水平高低，应给予抗病毒治疗，肌酐清除率＜50m l/m in的患者，则应适当调整NUC的剂量。亚太肝病研究学会[7]建议：对于失代偿期患者无论ALT水平如何，均应立即选用抗病毒治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015）年版》[4]指出：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA能够检出，无论ALT升高与否，在患者同意的前提下，立即应用NUC抗病毒治疗，能够改善肝功能，并能够延缓或降低肝移植的需求。因此，对于慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，及时有效的抑制HBV DNA的复制是治疗的关键。

恩替卡韦为治疗乙型肝炎病毒感染的一线抗病毒药物，作为口服的碳环2’—鸟嘌呤核苷类似物抗病毒药物，能够有效抑制HBV DNA多聚酶[8]。该药进入肝细胞后会通过磷酸化过程转变为具有活性的5’-三磷酸盐，5’-三磷酸盐在细胞内的半衰期可达15h，该产物不仅为HBV DNA多聚酶的底物，还是DNA多聚酶的生物成分，因而，与HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷产生竞争，分别在乙型肝炎病毒复制的起始、逆转和DNA正链合成阶段，以剂量依赖的方式竞争整合进入DNA，最终起到抑制HBV复制的目的[9]。

本研究结果表明，两组患者治疗后12周、24周和48周HBV DNA载量较治疗前均明显降低，研究组患者治疗后12周、24周和48周HBV DNA载量较对照组均明显降低。研究组患者治疗后12周、24周和48周以及对照组患者治疗24周和48周Child-Pugh评分较治疗前均明显降低。研究组患者治疗后12周、24周和48周Child-Pugh评分较对照组均明显降低。两组患者均无严重不良反应发生。

综上所述，恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化患者疗效显著，适于临床的进一步推广应用。

（作者单位：荆州市第二人民医院）

[1] 张绍斌，杨超. 恩替卡韦治疗失代偿期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的临床研究[J]. 实用临床医药杂志，2016，20（5）：57-59，63.

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[3]孙成学，郝大林. 阿德福韦酯片治疗老年失代偿期乙型肝炎肝硬化[J]. 中国老年学杂志，2014，34( 12) : 3452 – 3453.

[4] 中华医学会肝病学会，中华医学会感染病学分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J]. 临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941-1960.

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[6] 杨力，陆伦根. 2012年EASL临床实践指南：慢性乙型肝炎病毒感染的诊治简介[J]. 临床肝胆病杂志，2012，28（6）：405-409.

[7]窦晓光. 2012年亚太肝病学会慢性乙型肝炎治疗指南解读[J].中国实用内科杂志，2012，32（12）：935-938.

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[9] 中华医学会肝病学会，中华医学会感染病学分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中华肝病杂志，2011，19（1）：13-24.