叶毅敏，叶志荣，苏敬荣

•论著•

老年高血压患者联合使用缬沙坦和非洛地平降压治疗的时间治疗学研究

叶毅敏1，叶志荣1，苏敬荣1

目的探讨在降压药物种类和数量相同的情况下，通过改变缬沙坦的服药时间对老年高血压患者血压周期性变化的影响。方法拟选择住院的非杓形老年高血压患者167例。随机、单盲的方法将入选患者随机分为2组，服用缬沙坦80 mg和非洛地平5 mg，1/日，1次1片。A组（n=82）服药时间选择在早7时，即两种降压药物均于清晨服用；而B组（n=85）服用缬沙坦的时间为晚7时，即非洛地平于清晨服用，缬沙坦夜间服用。治疗随访8周后复查24小时动态血压监测（ABPM）。结果15例患者因失访或未能按要求服药而被退出，A组共74例、B组共78例患者完成治疗。B组患者夜间平均收缩压、舒张压及24 h平均收缩压、舒张压的降低程度均显著高于A组（P＜0.01及P＜0.05）；夜间血压下降率的增加显著高于A组（P＜0.01），非杓形血压的比例下降程度亦显著高于A组（P＜0.01）。结论对于血压周期性形态为非杓形患者，将缬沙坦放在夜间服用可改善患者的夜间血压下降率，有助于纠正患者的血压节律。

根据24 h血压动态监测（ABPM）可将高血压昼夜血压节律形态分为杓型（夜间血压下降率在10%～20%）、深杓型（夜间血压下降率＞20%）、非杓型（夜间血压下降率＜10%）及反杓型（夜间平均血压超过白昼平均血压）［1］。大量研究已证实，非杓型高血压患者心血管事件的发生危险及对靶器官的损伤明显高于杓型高血压者［2］。老年高血压患者服药后血压监测发现，许多患者早上服用一次药物难以平稳控制血压，尤其是非杓型高血压患者，晨起服药后夜间血压仍未能达到标准正常范围，这可能与白天服药一次不能很好控制夜间高血压状态有关，因此为能平稳控制患者的血压，将高血压的时间治疗学应用于治疗方案中显得尤为重要。本研究旨在评价老年高血压患者联合降压治疗的时间治疗学效应，即在降压药物种类和数量相同的情况下，不同的服药时间对患者动态血压的控制程度及对血压昼夜节律的影响。

1　资料与方法

1.1研究对象选择2013年1月～2015年12月在福建医科大学附属泉州市第一医院住院的血压水平达2级以上的老年高血压患者。入选标准：①血压水平符合2010年中国高血压防治指南2级以上老年高血压患者诊断标准，即年龄≥65岁、血压持续或3次以上非同日坐位血压收缩压（SBP）≥160 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥100 mmHg的高血压［3］（1 mmHg=0.133kPa）。②所有患者经ABPM检查确诊为非杓型血压节律。排除标准：①重度吸烟（＞20支/d）、重度饮酒（酒精摄入量＞80 g/d）和从事重体力活动者；②继发性高血压；③合并1型糖尿病；④合并不稳定性心绞痛、心力衰竭、卒中、恶性心律失常、肾病、视网膜病变；⑤一年内有心肌梗死病史或接受过冠状动脉搭桥术的患者。在知情同意的前提下，入选患者167例。调整治疗方案前空腹行生化检查血糖、血脂、尿酸及肌酐。

1.2研究方法对所有入选患者进行问卷调查，调查患者对病情的了解程度及用药时间。采用随机、单盲和自身对照与分组对照的研究方法，应用随机排列表格将入选患者分为两组：A组和B组。两组患者均使用血管紧张素受体拮抗剂（缬沙坦80 mg）和钙拮抗剂（非洛地平5 mg），1/日，1次1片。A组患者于早7时至8时服用缬沙坦和非洛地平；B组患者于晚8时至9时服用缬沙坦，即钙拮抗剂和其他降压药物于早晨服用，血管紧张素受体拮抗剂于夜间睡前服用。治疗随访8周后复查ABPM，观察2组患者白天平均血压、夜间平均血压、24 h平均血压、夜间血压下降率（白天平均血压-夜间平均血压/白天平均血压×100%）及非杓形血压（白天平均血压-夜间平均血压/白天平均血压＜10%）比例的变化。

1.3ABPM检测采用一体式上臂电子血压计（深圳永盟智能信息公司生产的YMBPA23型）对入选患者进行24 h动态血压监测，袖带固定于左上臂，晨时6时～晚10时为白天记录时间，血压监测间隔时间为15 min，晚10时～次日晨6时为夜间记录时间，血压监测间隔时间为30 min。监测期间患者需保持正常生活作息方式，在白天努力做到不睡眠。总记录时间不少于24 h，有效血压测量次数占总测量次数80%以上为有效数据，否则需重新监测。计算机自动记录并统计以下参数：24 h平均收缩压（24 h SBP）、24 h平均舒张压（24 h DBP）、日间平均收缩压（dSBP）、日间平均舒张压（dDBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、夜间平均舒张压（nDBP）。根据动态血压监测的原始数据，计算出夜间血压下降率，包括夜间收缩压下降率及夜间舒张压下降率：夜间收缩压下降率=（dSBP-nSBP）/dSBP×100%；夜间舒张压下降率=（dDBP-nDBP）/dDBP×100%。动态血压达标值设定为：24 hBP＜130/80 mmHg， dBP＜135/85 mmHg，nBP＜120/70 mmHg［5］。

1.5统计学方法采用SPSS17.0软件进行数据处理，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，对于符合正态分布且方差齐的两组间的均数比较采用t检验，对于方差不齐的采用近似t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般临床资料比较研究开始时共入选患者167例，研究结束时有15例患者因失访或未能按要求服药而退出研究，实际入选患者152例，其中A组74例，B组78例。两组患者在年龄、性别比、体质指数及各项生化指标包括血糖、肌酐、尿酸、胆固醇、三酰甘油等方面的差异仍然无统计学意义（P＞0.05）。两组患者服用阿司匹林、他汀类降脂药及中成药的比例无显著性差异（P＞0.05）（表1）。

研究结束时有15例患者因失访或未能按要求服药而退出，15例患者退出研究的原因与降压药物的疗效不相关，总失访率低于10%，不影响研究资料的完整性及组间的均衡性。

2.2两组患者动态血压的变化A组患者治疗后，白天平均收缩压、舒张压以及24 h SBP、24 h DBP均明显降低（P＜0.05），但nSBP和nDBP降低的程度未达到显著性水平（P＞0.05），收缩压和舒张压的昼夜比值降低，非杓形血压的比例增加。B组患者治疗后，dSBP、dDBP和nSBP、nDBP以及24 h SBP、24 h DBP均明显降低（P＜0.05）， 夜间血压下降率显著增加（P＜0.01），非杓形血压的比例明显降低（P＜0.01）。B组患者nSBP、nDBP以及24 h SBP、24 h DBP的降低程度均显著高于A组（P＜0.01～0.05）；夜间血压下降率的增加显著高于A组（P＜0.01），非杓形血压的比例下降程度亦显著高于A组（P＜0.01）（表2）。

3　讨论

非杓型高血压患者夜间血压下降程度小或持续升高，生理节奏性波动消失，使心血管系统长时间处于高血压负荷，易导致靶器官损害［4，5］。研究表明，高血压患者血压的昼夜节律特征与其并发症的发生及预后有密切关系［6］。强调通过对血压晨峰的控制以及对白天和夜间血压的调节努力使高血压形态转变为杓形。

表1　入选患者一般临床特征

表2　研究对象的动态血压变化

在纠正非杓型血压形态的方案中，应用高血压时间治疗学改善血压节律是一种重要的手段。通过调节服药时间来提高降压药物疗效的时间治疗学，有望为高血压的治疗提供新的思路。

Hermida等［7］对难治性高血压的时间治疗学进行研究，发现将其中一种降压药物改在夜间服用后，不仅能明显降低患者的24 h平均血压及夜间平均血压，还能显著提高的夜间血压下降率，降低非杓形血压的发生率。此外，Hermida［8］应用ABPM对2643例高血压患者随访观察了3.2年后，发现随着夜间血压下降率的增加，血压变化的形态将更倾向于杓形化，可使患者发生心血管事件的风险明显降低，证实了通过改变降压药物的服药时间使血压变化的形态杓形化，明显降低心血管事件的发生率和死亡率。

本研究探讨了老年高血压患者降压药物的时间治疗学效应。入选对象为治疗后经ABPM检测血压控制仍不理想的老年高血压患者，通过选择早晨或夜间睡前服用缬沙坦和非洛地平加强治疗后，观察对患者ABPM各项指标的影响。结果发现，与A组相比，B组夜间平均血压及24 h平均血压的下降更明显，使非杓形高血压转变为杓形高血压的概率明显升高，从而可降低高血压对靶器官的损害，减少心血管事件的发生，改善预后。

缬沙坦是血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。血浆肾素活性具有周期性变化的特点，其活性于夜间睡眠时达到峰值，而于每日下午降至谷值［9］。这种周期性特征必将会影响到与肾素-血管紧张素-醛固酮相关的血液循环中血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ的水平，使它们的活性于夜间睡眠时被激活［10］。因此，选择夜间服用缬沙坦，不仅可保证夜间有较高的血药浓度，还更加有效的抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，达到更好的降压效果。

老年性高血压的联合降压治疗可能具有时间治疗学效应。对于血压周期性形态为非杓形患者，将缬沙坦放在夜间服用可更有效的降低患者夜间平均血压、24 h平均血压，从而改善患者夜间血压下降率，增加了非杓形高血压转变为杓形高血压的概率。

本研究结果支持在治疗老年性高血压中具有时间治疗学效应，夜间服用具有更好的降压效果且有助于改善血压节律，这一结果可能有助于降低高血压对靶器官的损害，改善预后。因此，在条件允许的前提下，对老年高血压患者应结合ABPM的结果来选择降压药物的服用时间，对非杓形血压节律的患者，可考虑将某些降压药物如缬沙坦改在夜间服用。

［1］周璐. 择时服药对非杓型高血压患者疗效的影响［J］. 世界临床药物，2010，31（3）：187-90.

［2］Verdecchia P，Porcellati C，Schillaci G，et al. Ambulatory blood pressure：an independent predictor of prognosis in essential hypertension［J］.Hypertension，1994，24（7）：793-801.

［3］中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010［J］.中华心血管病杂志，2011，39：579-616.

［4］华琦，皮林，李东宝，等. 高血压病患者昼夜血压节律对心脏结构和功能的影响［J］. 中华心血管病杂志，2003，31（8）：594-6.

［5］Neutel JM，Smith D，Ram G，et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in Differentiating between anti-hypertension agents［J］. Am J Hypertens，1993，94（2）：181-7.

［6］Weber M. Achieving blood pressure goals： should angiotensin Ⅱreceptor blocker become first-line treatment in hypertension ［J］. J Hepertens，2009，27（suppl5）：9-14.

［7］Hermida RC，Ayala DE，Calvo C，et al. Effects of time of day of treatment on ambulatory bloodpressure pattern of patients with resistant hypertension［J］. Hypertension，2005，46（4）：1053-9.

［8］Hermida RC. Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy：ratimale and design of the MAPEC Study ［J］. Chronobiol Int，2007，24（4）：749-75.

［9］Krieger DT. Endocrine Rhythms［M］. New York：Raven press，1979：49-132.

［10］Touitou Y，Haus E. Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine［M］. Benlin： Springer-Verlag，1992：292-314.

本文编辑：田洪榛，田国祥

Chronotherapeutics study of felodipine and valsartan combination in elder hypertension patients

YEYi-min*， YE Zhi-rong， SU Jing-rong.*Department of internal nursing， Quanzhou Medical Collage， Quanzhou 362000， China.

YE Yi-min， E-mail: 417740866qq.com

ObjectiveTo investigate the effect of different valsartan medication time periodic blood pressure changes in elder hypertension patients without change types and dosage of antihypertensive drugs. Methods167 elder inpatients with non-dipping hypertension were randomly divided into two groups. Both groups took valsartan 80mg and felodipine 5mg， 1 pill once per day. Group A （n=85） took felodipine and valsartan at 7am， group B （n=85）took felodipine at 7am and valsartan at 7pm. 24-hour ambulatory blood pressure monitoring （ABPM） were conducted before and after 8 weeks of treatment. Results15 subjects were quit because of loss of follow-up or had not taken medicine as required. 74 subjects in group A and 78 subjects in group B finished the therapy. Compared with group A，subjects in group B had a significant reduction in nocturnal systolic and diastolic blood pressure （P＜0.01）， as well as 24-hour mean systolic and diastolic blood pressure （P＜0.05）. The rates of nocturnal systolic and diastolic blood pressure decline were significantly higher than group A （P＜0.01） as well as the degree of non-dippers blood pressure decline （P＜0.01）. ConclusionFor elder patients with non-dipping hypertension， administration of valsartan at bedtime significantly increased the rates of nocturnal systolic and diastolic blood pressure decline， and normalized the circadian blood pressure pattern.

Elder patients with hypertension； Valsartan； Chronotherapeutics； Ambulatory blood pressure measurements； Circadian blood pressure pattern

R544.1

A

1674-4055（2016）08-0916-03

2013年度泉州市指导性科技计划项目（Z［2013］0168）；泉州医高专校级课题（XZ1318）

1362000泉州，泉州医学高等专科学校护理学院

叶毅敏，E-mail：417740866@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.06

【关健词】老年高血压；缬沙坦；时间治疗学；动态血压监测；血压周期性形态