耿介立，宋叶平，金海峰，陈莺，林 岩，孙亚蒙，潘元美，俞 羚，施国文，徐 群

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

原创研究

急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的疗效及预后相关因素分析

耿介立，宋叶平，金海峰，陈莺，林 岩，孙亚蒙，潘元美，俞 羚，施国文，徐 群

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

目的：静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中最有效的治疗方法。本研究旨在探讨在现行卒中指南的指导下，静脉溶栓治疗的早期疗效和远期预后，以期为提高静脉溶栓治疗的获益提供临床证据。

方法：记录136例接受重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的人口统计学特征、血管危险因素和本次卒中发生的情况。采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）对静脉溶栓治疗的早期疗效进行评价，改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）对卒中发生后3个月时的功能独立情况进行评价。采用单因素和多因素分析对静脉溶栓治疗的早期疗效和卒中发生后3个月时功能独立的相关影响因素进行分析。

结果：静脉溶栓治疗后24 h时，早期有效66例（48.5%）；卒中发生后3个月时，64例（47.1%）达功能独立。静脉溶栓治疗后2 h、24 h和7 d的早期疗效与卒中发生后3个月时的功能独立显著相关（P值均＜0.05）。静脉溶栓治疗前收缩压是静脉溶栓治疗早期疗效的独立影响因素（P＜0.05）。

结论：降低静脉溶栓治疗前收缩压可能改善溶栓治疗的早期疗效。依据溶栓治疗的早期疗效，可能判断溶栓治疗的远期预后。

急性缺血性卒中；静脉溶栓治疗；预后

ABSTRACT

Objective: Intravenous thrombolysis is the most effective therapy that guidelines have recommended for treating acute is chemic stroke. This study aims to evaluate the factors related to the clinical outcomes in patients with acute is chemic stroke receiving intravenous thrombolysis.

Methods: This study recruited 136 patients with acute is chemic stroke treated with intravenous recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA）. The demography， vascular risk factors and the characteristics of acute is chemic stroke were recorded. The early improvement which was defined as complete resolution of the neurologic deficit or an improvement from baseline in the score on the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS） 24 hours after intravenous thrombolysis and the independent functional outcomes which was defined as a score of 0 or 1 on the modified Rankin scale （mRS） three months after the onset of stroke were evaluated. The factors related to early improvement and late independent functional outcomes were examined by univariate and multivariate analyses.

Results: Sixty-six patients （48.5%） achieved early improvement and 64 patients（47.1%） achieved late independent functional outcomes. The early efficacy 2 hours， 24 hours and 7 days after intravenous thrombolysis had relevance to the later prognosis（all P ＜ 0.05）. Lower systolic pressure was independently associated with better early improvement （P ＜ 0.05）.

Conclusion: Decrease in systolic blood pressure before intravenous thrombolysis may promote the early improvement in patients with acute ischemic stroke. The early response to intravenous thrombolysis may predict the late outcomes.

E-MAIL ADDRESS xuqun628@163.com

重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗作为急性缺血性卒中最有效的药物治疗方法［1］，经美国国立神经病学与卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究［2］和欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）［3-4］证实后，已在临床得到了广泛的应用，治疗时间窗也从原来的3 h扩大至4.5 h。继上述研究之后，美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）已将rt-PA溶栓治疗写进了指南［5］，并确立了完善的静脉溶栓治疗的临床流程和禁忌证，旨在帮助临床医生选择更合适的溶栓治疗患者，提高药物治疗的疗效，减少不良反应。尽管在临床实践中，本科严格按照ECASS标准挑选合适的急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓治疗，但是患者的预后仍不甚令人满意。为此，本研究对2008年4月—2012年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的疗效及预后相关因素进行分析，旨在为促进静脉溶栓治疗的疗效及预后提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2008年4月—2012年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科接受rt-PA静脉溶栓治疗的136例连续的急性缺血性卒中患者，年龄范围为18～80岁；急性缺血性卒中的诊断依据病史、体检和影像学检查，均符合NINDS Ⅰ研究中的缺血性卒中诊断标准［2］；美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分［6］为4～24分，但不包括昏迷患者；静脉溶栓治疗的纳入和排除标准依据ECASS Ⅱ研究［3］，并依据ECASS Ⅲ研究［4］的结果，将治疗时间窗扩大至4.5 h。

1.2 资料收集

记录所有患者的人口统计学资料和既往史（包括高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症和卒中等）。高血压、糖尿病和高脂血症病史的定义是本次卒中前曾被医师告知罹患此病或已服用相关治疗药物，也可以是在本次卒中治疗期间新诊断的高血压、糖尿病和高脂血症。高血压的定义：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压＞90 mmHg［7］；糖尿病的定义：即时血糖≥11.1 mmol/L［8］；高脂血症的定义：总胆固醇＞5.6 mmol/L或三酰甘油＞1.7 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇＞3.4 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇＜0.9 mmol/L［9］。心脏病史的定义是既往或本次卒中治疗期间诊断为房颤、冠心病或心脏瓣膜病，或者曾有起搏器植入和心脏手术史。吸烟史的定义为目前吸烟或既往有1年以上的每日吸烟史［10］。

记录所有患者卒中时的情况。根据急性卒中ORG 10172治疗试验（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）的分型标准［6］，对所有患者进行分型。卒中后24 h内，采集所有患者的空腹静脉血，检测血糖、高敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。溶栓后24 h时，再次行头颅计算机断层成像（computed tomography，CT）检查；卒中后1周内，进行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查。

传统的钢筋混凝土建筑物内外墙是实体墙，在满足结构设计的条件下，基本都能满足节能、降噪、防火等要求，在墙体材料、墙厚上没有更多的设计空间。而装配式建筑墙体，在材料上有多种选择，墙体厚度可以更加灵活，如果使用相同墙体，就会造成不必要的浪费。比如配电装置楼，不同部位的墙体应有区别的进行设计，即便都是内墙，也应根据墙体的耐火极限、节能、降噪、设备安装等因素进行优化和精细化设计，体现出装配式建筑的优点。

1.3 静脉溶栓治疗及预后评估

根据ECASS Ⅲ研究［4］，对入组患者进行静脉溶栓治疗。rt-PA总剂量为0.9 mg/kg，先静脉推注10%的剂量，剩余剂量于1 h内静脉滴注完毕。

采用NIHSS评分，在卒中发生时以及静脉溶栓治疗后2 h、24 h和7 d时，对所有患者进行神经功能评估。在卒中发生后3个月时，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）［11］对所有患者的神经功能缺损程度进行随访评估。静脉溶栓治疗早期有效的定义是静脉溶栓治疗后24 h时NIHSS评分下降≥4分或神经功能缺损症状完全消失；功能独立的定义是卒中发生后3个月时mRS评分≤1分。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 基线人口统计学特征和危险因素

136例急性缺血性卒中患者接受了rt-PA静脉溶栓治疗，平均年龄为（62.7±11.3）岁；其中，男性94例（69.1%）；80例（58.8%）伴有高血压，60例（44.1%）伴有高脂血症；58例（42.6%）有吸烟史；16例（11.8%）在本次卒中前有过卒中或短暂性脑缺血发作史；本次急性缺血性卒中类型：67例（49.3%）为大动脉粥样硬化型；本次卒中发生时基线NIHSS评分中位数为11分；自卒中发生至开始静脉溶栓治疗的时间窗为170 min。本研究以及NINDS I研究［2］、ECASS II研究［3］和ECASS III［4］研究中患者的基线特征见表1。

2.2 静脉溶栓治疗早期疗效的单因素和多因素分析

静脉溶栓治疗患者中，66例（48.5%）早期有效，其中17例（12.5%）的NIHSS评分为0分。

单因素分析结果显示，男性、静脉溶栓治疗前收缩压较高和大动脉粥样硬化型（按照TOAST分型）所占比例较高与静脉溶栓治疗早期疗效不佳有关（P值均＜0.05）；而年龄、高血压史、糖尿病史、房颤史、既往卒中史和短暂性脑缺血发作史、高脂血症史、吸烟史、静脉溶栓治疗前舒张压、静脉溶栓治疗前血糖、静脉溶栓治疗前hs-CRP、静脉溶栓治疗前低密度脂蛋白胆固醇、静脉溶栓治疗前总胆固醇、基线NIHSS评分和本次卒中发生至静脉溶栓治疗的时间间隔对静脉溶栓治疗早期疗效无显著影响（P值均＞0.05）。

将性别、静脉溶栓治疗前收缩压和TOAST分型纳入logistic回归方程中进行多因素分析，结果显示静脉溶栓治疗前收缩压是早期疗效的独立影响因素［比值比为0.968（95%可信区间：0.948～0.988），P=0.02］，静脉溶栓治疗前收缩压高预示早期疗效不佳。

表1 本研究以及NlNDS l研究、ECASS ll研究和ECASS lll研究中患者的基线特征

2.3 静脉溶栓治疗远期预后的单因素和多因素分析

卒中发生后3个月时，静脉溶栓治疗患者中，64例（47.1%）达功能独立。

单因素分析结果显示，静脉溶栓治疗前收缩压较高、静脉溶栓治疗前hs-CRP 水平较高、基线NIHSS评分较高和大动脉粥样硬化型所占比例较高（按照TOAST分型）与静脉溶栓治疗患者卒中发生后3个月时未达功能独立有关（P值均＜0.05）；而年龄、高血压史、糖尿病史、房颤史、既往卒中史或短暂性脑缺血发作史、高脂血症史、吸烟史、静脉溶栓治疗前舒张压、静脉溶栓治疗前血糖、静脉溶栓治疗前低密度脂蛋白胆固醇、静脉溶栓治疗前总胆固醇和本次卒中发生至静脉溶栓治疗的时间间隔对卒中发生后3个月时的功能独立无显著影响（P值均＞0.05）。

将静脉溶栓治疗前收缩压、静脉溶栓治疗前hs-CRP水平、基线NIHSS评分和TOAST分型纳入logistic回归方程中进行多因素分析，结果显示上述因素均不是卒中发生后3个月时功能独立的独立影响因素（P值均＞0.05）。

表2 静脉溶栓治疗早期疗效的单因素分析［n （%）］

2.4 静脉溶栓治疗早期疗效与卒中发生后3个月时功能独立的相关性

对静脉溶栓治疗后2 h、24 h和7 d的NIHSS评分与卒中发生后3个月时的mRS评分进行相关性分析，结果显示卒中发生后3个月时的mRS评分与静脉溶栓治疗2 h、24 h和7 d的NIHSS评分均呈正相关（2 h：r=0.560，P=0.000；24 h：r=0.760，P=0.000；7 d：r=0.747，P=0.000）。

表3 卒中发生后3个月时功能独立的单因素分析［n （%）］

3 讨 论

本研究结果表明，静脉溶栓治疗后2 h、24 h和7 d的早期疗效与卒中发生后3个月时功能独立显著相关；降低静脉溶栓治疗前收缩压与静脉溶栓治疗早期有效有关。本组136例患者中，心源性栓塞患者所占比例为7.4%，显著低于NINDSⅠ研究［2］和ECASSⅡ研究［3］，这可能与本组患者在住院期间接受的心脏疾病检查不完善有关。本研究结果显示，静脉溶栓治疗早期有效66例（48.5%），早期症状完全消失17例（12.5%），64例（47.1%）于卒中发生后3个月时达到功能独立；此结果与NINDSⅠ研究［2］以及ECASSⅡ和Ⅲ研究［3-4］的结果相近。

迄今为止，尚未确定缺血性卒中急性期血压控制与卒中预后的关系［12-14］，以至于各类指南在提供卒中急性期降压治疗推荐时，均避开了卒中发生后24 h这一时间段。就静脉溶栓治疗而言，ECASSⅠ研究的事后分析结果显示，基线收缩压或舒张压升高与卒中发生后3个月时的预后良好有关［每10 mmHg的比值比为1.22（95%可信区间：1.01～1.49）］［15］。然而，本研究的结果与之相反，但与ECASSⅡ研究的血压事后分析结果［16］相似；后者的研究结果显示，静脉溶栓治疗前基线收缩压升高与预后呈负相关［比值比为0.84（95%可信区间：0.74～0.94）］，而非溶栓治疗组的基线收缩压并不影响预后。由此提示，在接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者中，血压对预后的影响可能不同于未接受静脉溶栓治疗的患者。今后有必要对包括基线血压、急性期血压峰值、血压波动情况和平均血压等在内的指标开展进一步的研究以阐明这一现象。对接受静脉溶栓治疗的患者进行严密的连续性血压监测，可能有助于解决这一临床问题。

既往研究表明，基线NIHSS评分是缺血性卒中预后的强预测因子，NIHSS评分每增加1分，3个月后功能好转的可能性就降低24%；基线NIHSS评分≥16分是卒中后死亡或严重残障的预测因子，而NIHSS评分≤6分则意味着预后良好［17］。然而，在接受静脉溶栓治疗的患者中，情况似乎并非如此。ECASSⅢ研究的预后亚组分析结果显示，基线NIHSS评分不影响溶栓治疗的预后［18］。最近，Lancet发表的一篇Meta分析［19］也得出了相似的结论。这项研究纳入6 756例患者，结果显示静脉溶栓治疗后获益的患者比例与卒中严重性并无相关性［19］。本研究的单因素分析结果显示，基线NIHSS评分与静脉溶栓治疗后早期疗效和远期预后相关，但在多因素logistic回归中则未显示出相关性。结合上述Meta分析的结果，笔者认为在现行指南指导下进行静脉溶栓治疗，通过选择合适的患者、优化静脉溶栓治疗细则，能够减弱卒中严重性对预后的影响。

本研究的单因素分析结果显示，大动脉粥样硬化型患者所占比例较低与早期有效和远期功能独立相关，但多因素分析结果却显示无统计学意义；提示TOAST分型不是静脉溶栓治疗的早期疗效和预后的独立影响因素。静脉溶栓治疗的疗效与卒中类型无关，对大动脉粥样硬化型、心源性栓塞和小动脉闭塞型均有效。这一结果与既往研究［20］的结果相同，提示在选择静脉溶栓治疗的患者时，卒中病因不应成为主要的考量因素。

本研究结果显示，降低静脉溶栓治疗前收缩压可能改善急性缺血性卒中患者的早期疗效和远期预后；根据静脉溶栓治疗后2 h、24 h和7 d的NIHSS评分，可以预测卒中发生后3个月时的预后。

静脉溶栓治疗是当前急性缺血性卒中最重要的治疗手段，但由于诸多因素的影响，限制了静脉溶栓治疗的广泛应用。尽管大样本的随机对照临床试验为指南的制定提供了循证依据，而指南也为静脉溶栓治疗的临床操作流程提供了安全而实用的工作框架，但仍需要对在这一框架下开展的临床实践的数据进行分析，以优化流程，从而使静脉溶栓治疗取得最大获益［21］。

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Effectiveness and prognosis-related factors of intravenous thrombolysis in patients with acute is chemic stroke

GENG Jieli， SONG yeping， JIN Haifeng， CHEN ying， LIN yan， SUN yameng，PAN yuanmei， y ULing， SHI Guowen， XU Qun
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

Acute is chemic stroke； Intravenous thrombolysis； Prognosis

XU Qun

10.12022/jnnr.2016-0032

徐 群

E-MAIL xuqun628@163.com

上海市科学技术委员会西医引导类项目（编号：14411964400）

FUNDlNG/SUPPORT: Western Medicine Guide Project of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality （No. 1411964400）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Apr. 19， 2016； accepted for publication Aug. 15， 2016 Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

耿介立， 宋叶平， 金海峰， 等. 急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的疗效及预后相关因素分析［J］. 神经病学与神经康复学， 2016， 12（3）:123-130.

To cite: GENG J L， SONG Y P， JlN H F， et al. Effectiveness and prognosis-related factors of intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（3）:123-130.