[摘要] 目的 探討低频重复经颅磁刺激（rTMS）结合盐酸美金刚与言语训练治疗脑梗死后运动性失语患者的效果。 方法 选取2012年5月～2015年6月四川省八一康复中心收治的60例脑梗死且根据西方失语症成套测验（WAB）确定为运动性失语的患者，按照随机数字表法分为A组（言语训练+rTMS），B组（言语训练+rTMS+盐酸美金刚），C组（言语训练），每组各20例。三组患者均给予药物和常规康复治疗，言语训练及rTMS治疗均为1次/d，6次/周；美金刚起始剂量5 mg/d，第2周10 mg/d，第3周15 mg/d， 第4周20 mg/d。治疗4周后，采用WAB评价失语指数（AQ）及WAB中自发言语、听理解、复述、命名的得分情况来判断各组疗效。 结果 治疗前，三组的自发言语、听理解、复述、命名和AQ评分差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，三组的自发言语、听理解、复述、命名和AQ评分均优于治疗前（P < 0.01）。组间比较：B组自发言语、复述、命名和AQ评分优于A组（P < 0.05）；B组自发言语、听理解、复述、命名和AQ评分优于C组（P < 0.01）；A组自发言语、听理解和AQ评分优于C组（P < 0.05）。 结论 低频重复经颅磁刺激结合盐酸美金刚与言语训练对脑梗死后运动性失语症具有较好的效果。

[关键词] 脑梗死；运动性失语；美金刚；经颅磁刺激；言语训练

[中图分类号] R741 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（b）-0083-04

Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with memantine hydrochloride and speech therapy on the treatment of motor aphasia after cerebral infarction

GUO Chun1 ZHU Gaoping1 DENG Wanying1 MA Teng1 DU Aimin2 ZHAO Zeyu3▲

1.Department of Neurology， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China； 2.Department of Neurosurgery， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China； 3.Department of Anesthesiology， Sichuan Bayi Rehabilitation Center， Sichuan Province， Chengdu 611135， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） combined with memantine hydrochloride and speech therapy on treatment of cerebral infarction patients with motor aphasia. Methods From May 2012 to June 2015， in Sichuan Bayi Rehabilitation Center， 60 patients with cerebral infarction and diagnosed as motor aphasia according to the Western Aphasia Battery （WAB） were selected， they were divided into three groups accoding to random number table， with 20 cases in each group， group A （speech therapy +rTMS）， group B （speech therapy+rTMS+Memantine hydrochloride）， and group C （speech therapy）. All patients of three groups were treated by medicine and conventional rehabilitation therapy. For speech therapy and rTMS treatment， once a day， six times per week. For memantine， 5 mg/d in the first week， 10 mg/d in the second week， 15 mg/d in the third week， and 20 mg/d in the fourth week. After 4 weeks treatment， the effect of each group was evaluated by WAB evaluation index （AQ） and scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling and naming in WAB. Results Before the treatment， there were no statistically significant difference on scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ among three groups （P > 0.05）. After treatment， the scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ score in the three groups were better than those before treatment （P < 0.01）. Group comparison： the scores of spontaneous speech， retelling， naming and AQ in group B were better than those in group A （P < 0.05）； the scores of spontaneous speech， listening comprehension， retelling， naming and AQ in group B were better than those in group C （P < 0.01）； the scores of spontaneous speech， listening comprehension and AQ in group A were better than those in group C （P < 0.05）. Conclusion Low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with memantine hydrochloride and speech therapy has preferable effect for the motor aphasia after cerebral infarction.

[Key words] Cerebral infarction； Motor aphasia； Memantine； Transcranial magnetic stimulation； Speech therapy

失语症系大脑皮质语言功能区病变导致的言语交流能力障碍[1]。据报道，脑卒中后失语的发病率高达21%～38%，运动性失语是其中常见的一种[2]。目前，言语训练是失语康复的主要方法，但该训练需在一对一的模式下进行，大量的重复工作、良好的依从性要求、治疗周期长、高昂的费用给患者、家庭及社会带来沉重负担[3]。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）通过刺激局部大脑或相关区域来干预、调控神经功能，在失语症的康复方面显示出显著的潜力[4]。影响神经递质的药物也陆续用于治疗失语症的临床研究，盐酸美金刚（Memantine hydrochloride）是其中之一。美金刚是N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可改善患者的认知、行为症状及日常功能，包括言语、学习和记忆[5]。本研究旨在观察低频rTMS联合美金刚与言语训练治疗脑梗死后运动性失语的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年5月～2015年6月四川省八一康复中心收治的脑梗死后运动性失语患者60例，按照随机数字表法分为3组，A组（言语训练+rTMS），B组（言语训练+美金刚+rTMS），C组（言语训练），每组各20例。三组病例性别、年龄、教育程度、发病时间、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）分布等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），有可比性。见表1。

表1 三组患者的一般资料（x±s）

注：NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表

纳入标准：年龄在42～80岁；符合全国第四届脑血管病学术会议制订的诊断标准[6]，经头颅CT或MRI检查确诊为左侧半球梗死；病情基本平稳，无严重并发症；母语为汉语；右利手；意识清醒能合作者；小学以上文化水平；根据西方失语成套测验（western aphasia battery，WAB）[7]：失语指数（aphasia quotient，AQ）得分<93.8分，并确定为运动性失语；发病前语言功能正常；未服用盐酸美金刚或其他可能改善言语障碍的药物；患者及家属均知情并签署知情同意书。

排除标准：严重的感觉、运动器官损害引起的语言、阅读以及书写障碍；伴智力减退、意识障碍、认知障碍；精神病史；合并癫痫或伴有重度的心、肺、肝、肾等内科疾病；体内有金属异物或植入电子装置者。

1.2 治疗方法

所有患者均给予抗血小板聚集、控制血压和血糖、调解血脂、常规康复和防治并发症等。言语训练采用图片和实物相结合进行语音、视听、复述及口语表达训练，其中包括发音、呼吸、阅读、听、说、视知觉训练及做口腔操等，1次/d，6次/周，连续4周。A组和B组均给予低频rTMS治疗（武汉依瑞德CCY-1型经颅磁刺激仪），线圈直径为12.5 cm，最大强度为1.2 T，治疗强度为健侧肢体运动诱发电位阈值的70%，频率为1 Hz，10次脉冲/序列，序列间隔为10 s，以右侧半球语言镜像区为刺激位点，每天共30 min，1次/d，6次/周，连续4周。B组服用盐酸美金刚（商品名为易倍申），其用法为：起始剂量5 mg/d，第2周10 mg/d，第3周15 mg/d，第4周20 mg/d。

1.3 观察指标

所有患者在治疗前和治疗4周后接受WAB评估，AQ=（信息量+流畅度/20+听理解/10+命名/10+复述/10）×2，若AQ<93.8分诊断为失语症，最后以治疗前后各项评分改变差异判断疗效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行分析处理，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均完成整个疗程。低频rTMS治疗中未出现癫痫、脑出血等，个别患者出现心悸、头痛、恶心等不良反应，降低治疗频率及缩短治疗时间后自行消失。仅个别患者服用美金刚后出现恶心、胃肠不适、失眠、头昏等，多在起始剂量和调整剂量中出现，但症状轻微，短暂。治疗后进行血常规和生化检查均未发现明显异常。

治疗前，三组的自发言语、听理解、复述、命名和AQ评分差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，三组的自发言语、听理解、复述、命名和AQ评分均优于治疗前（P < 0.01）。组间比较：B组自发言语、复述、命名和AQ评分优于A组（P < 0.05）；B组自发言语、听理解、复述、命名和AQ评分优于C组（P < 0.01）；A组自发言语、听理解和AQ评分优于C组（P < 0.05）。见表2。

3 讨论

目前，普遍认为失语症恢复的高峰期是在脑卒中后2～3个月，本研究中，C组运用言语训练，通过反复的视觉、听觉以及言语发音器官的刺激训练，促进残存的语言功能充分利用，结果发现患者的自发言语、复述、听理解、命名及AQ评分均较治疗前明显提高，说明言语训练仍是一种有效的治疗方法。

失语症的恢复是以神经可塑性为基础的，双侧大脑皮质经胼胝体抑制保持脑功能的平衡正常。当局部脑区发生缺血损害时，患侧半球兴奋性降低，对健侧半球的抑制减弱，因此健侧对患侧的抑制程度相对增强，双侧大脑之间抑制失衡[8]。而失语的恢复过程就是使双侧大脑半球的兴奋性恢复到平衡状态，抑制患侧的不良激活，并进行有效的语言功能网络重组[9-11]。在本研究中，A组给予低频rTMS连续治疗4周后，WAB各项评分均较治疗前显著提高（P < 0.01），并且AQ、自发言语、听理解评分明显高于仅予言语训练的C组（P < 0.05），提示低频rTMS既能提高语言理解能力，又能改善言语输出能力，与以往的研究一致[12]。其機制可能为：不同频率的rTMS对神经组织可起到不同的兴奋或抑制作用[13]。高频率rTMS易化皮质神经细胞，增加大脑皮质兴奋性；低频率rTMS 抑制皮质神经细胞，降低皮质的兴奋性，长期作用下可使大脑皮质的可塑性发生改变。另外，rTMS使突触得以调整、芽生，并通过影响神经递质传递、基因表达等来干预皮质神经功能网络重建[14]。

有研究認为rTMS较安全，低频或单脉冲磁刺激不会造成实验动物和正常人的痫样放电或发作[15]。本研究中患者对低频rTMS治疗也显示出良好的耐受性。但低频rTMS对脑梗死失语康复的长期疗效、适用性、安全性仍需大量的试验研究支持，而不同失语类型、病灶部位等因素对rTMS疗效的影响也需进一步研究证实。

近年来关于美金刚改善卒中后失语症的研究陆续有报道，Berthier采用强制性诱导失语症治疗和美金刚来改善慢性失语症患者的言语能力，结果显示这两种治疗方式都有显著的作用，尤其将两种治疗方式同时结合起来效果更好[16]。赵彦坡等[17]观察短期应用美金刚治疗急性卒中后失语，结果发现治疗组言语能力的改善程度显著高于对照组。本研究中B组在rTMS治疗基础上联合美金刚治疗，结果B组AQ、自发言语、复述、命名评分均显著高于A组（P < 0.05），也证实了其在改善卒中后失语方面具有良好的作用。

其可能作用机制为：拮抗促离子型NMDA受体，抑制Ca2+内流，对抗谷氨酸神经毒性，阻止迟发型脑损伤[18]；促进大脑皮层及边缘系统的神经营养因子（BDNF）mRNA的表达，增加BDNF含量[18-19]；抑制5-HT受体和烟碱型胆碱受体，从而起到神经保护作用[20]。当然，最近也有研究发现其神经保护机制可能还涉及到其他的作用机制，但目前尚无明确定论，待进一步研究证实[21]。

研究显示[22]美金刚有安全、有效、耐受性好的特性。中枢神经系统不良反应（如幻觉、激惹、血压升高等）显著减少。本研究中服用美金刚的患者无严重不良反应发生，可能与其不同于传统NMDA受体高亲和力阻断剂的独特作用机制有关。

综上所述，rTMS联合美金刚及言语治疗，相互协同，优势互补，缩短治疗疗程，有利于患者的全面康复。然而本研究中样本量偏少，治疗和观察的时间相对较短，未能进行大样本、长程追踪观察，尚还有待于今后进一步的研究探索。

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（收稿日期：2015-10-27 本文编辑：苏 畅）