刘涵　李峻岭

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科，北京　100021

替吉奥单药三线或多线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察

刘涵李峻岭#

北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科，北京100021

目的观察替吉奥单药三线或多线治疗老年晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性。方法回顾性分析40例老年晚期非小细胞肺癌患者，服用替吉奥单药80 mg（/m2·d），每天早晚分服，连用21 d，休息7 d，1个周期为28 d，每两个周期对不良反应以及近期疗效进行评估。结果对40例患者进行评估，在评价的过程中出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）以及疾病进展（PD）的患者数分别为0例、3例（7.5%）、22例（55%）、15例（37.5%），客观缓解率（ORR）为7.5%（3/40），疾病控制率（DCR）为62.5%（25/40），中位无进展生存期为3.6个月（95%CI 2.1～4.9），治疗后30%的患者体力状态有所改善，最常见的不良反应为恶心呕吐29例（72.5%）、厌食28例（70%）、乏力28例（70%）、白细胞减少18例（45%）、血小板减少11例（27.5%）、贫血9例（22.5%），且仅有2例为3级白细胞减少，其他均为1～2级骨髓抑制；未观察到药物相关严重不良反应或死亡。结论替吉奥单药治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效较好，同时无严重的不良反应，部分患者的生活质量会得到有效改善，是晚期非小细胞肺癌的三线或三线以上治疗的有效方法。

替吉奥；老年患者；晚期非小细胞肺癌；三线或多线治疗

Oncol Prog，2016，14（4）

近年来，肺癌的发病率不断上升，已成为全球以及我国癌症死亡的最主要病因。目前临床上广泛应用的分类是将肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的80%［1］。大多数NSCLC患者确诊时已为晚期，不能进行根治性手术，所以化疗成为主要的治疗方式。目前，公认的一线化疗方案仍为含铂双药联合方案，其治疗晚期非小细胞肺癌，总体缓解率15%～36%，无进展生存期（progress free survival，PFS）为4～6个月，总生存期（overall survival，OS）为8～10个月［2］。在美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推荐的二线治疗方案主要以培美曲塞单药、多西紫杉醇和口服靶向治疗药物为主，其有效率低，一般在10%左右。并且大部分患者接受治疗后，都出现了不同程度的耐药性，之后可选用的药物就更加有限。随着影像学技术的临床应用，可以发现较为“早期”的转移性肺癌患者，即无症状转移的Ⅳ期患者。这些患者经过一线、二线及靶向治疗后，身体状况仍然较好，有条件接受进一步治疗。随着低毒化疗药物的不断出现，使得更多的晚期非小细胞肺癌患者能够接受三线及以上的治疗，研究显示，有20%～30%的患者能够接受三线治疗［3］。目前，可持续的PFS能否在非小细胞肺癌患者的治疗过程中出现尚没有一个明确的定论，因此，对于晚期非小细胞肺癌标准方案治疗后如何选择后续治疗方案已经成为临床研究的热点。对于标准二线治疗后患者的主要治疗目的是改善生活质量并延长生存时间。国内外研究均显示，替吉奥（S-1）不良反应较低，患者耐受性良好，目前已经广泛用于晚期肺癌的三线或多线治疗［4-7］。本文回顾性分析了40例应用替吉奥单药治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效及不良反应，以评价其有效性及安全性。

1.1一般资料

对2013年9月至2015年8月在中国医学科学院肿瘤医院门诊采用三线或多线替吉奥单药化疗的晚期NSCLC患者的电子病案进行筛选。纳入标准：①体力状态评分（performance status，PS）0～2分；②无严重脏器功能损害，既往化疗结束大于1个月，预计生存期大于3个月；③有影像学可测量病灶；④既往已经接受过了1个及以上的标准含铂方案化疗或者已经进行了靶向治疗；⑤患者均签署了化疗知情同意书；⑥化疗前各项实验室检查均无化疗禁忌证。排除失访或临床资料缺失的病例。根据入排标准共收集了40例患者的临床资料。40例患者均经病理学或细胞学检查证实为晚期非小细胞肺癌，体力状态评分1分24例，2分16例；男性25例，女性15例；中位年龄56岁（40～88岁）；＜65岁32例，≥65岁8例；腺癌27例，鳞癌12例，腺鳞癌1例；根据2009年国际肺癌研究协会（IASLC）修订的肺癌TNM分期系统进行临床分期，40例患者均为Ⅳ期；既往接受过含铂方案化疗的38例，未接受含铂方案化疗的2例，其一为88岁高龄患者，另一患者拒绝静脉化疗；既往接受过EGFR-TKI治疗的25例。（表1）

1.2方法

1.2.1化疗方案采用替吉奥胶囊单药口服80 mg（/m2·d），2次/日，服用替吉奥前30 m in服用昂丹司琼片8 mg，如无明显消化道反应则停用昂丹司琼片，连用21 d，休息7 d，28 d为1个周期，每两周期全面复查血液学及影像学检查，对治疗的疗效进行评估。化疗终止指征为出现了不可耐受的不良反应或者是病情进展。

1　资料与方法

表1　40例NSCLC患者的基本特征

1.2.2随访方法主要随访方式是电话以及门诊随访，最后一次随访时间是2015年12月31日。随访内容包括治疗效果、生存状况、后续治疗及不良反应等。

1.3评价指标

1.3.1疗效评价通过实体瘤的评价标准（RECIST1.1）对疗效进行客观的判断评定，包括完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观缓解率（ORR，CR+PR患者所占比例）以及疾病控制率（DCR，CR+PR+SD患者所占比例）。

PFS的定义为从开始服用替吉奥到具有客观证据证实疾病进展或者是由于其他的原因所导致的死亡的时间。没有进展的患者根据截尾值进行处理，截尾时间为确认其没有任何进展的最后一次随访的时间。

1.3.2不良反应评价按WHO抗癌药物不良反应分为1～4级。

1.3.3生活质量评估按照Karnofsky（KPS）评分标准对患者的生活质量进行客观评定。KPS评分较治疗前基线标准提高≥10分，为治疗后生活质量改善，减少≥10分为恶化，增减不足10分为稳定。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，通过Kaplan-Meier法对生存曲线进行描绘。

2　结果

2.1临床疗效

40例患者均可评价疗效，其中PR 7.5%（3/40），SD 55%（22/40），PD 37.5%（15/40）；客观缓解率为7.5%（3/40），疾病控制率为62.5%（25/40）。生活质量评定结果：KPS评分治疗前后无变化19例（47.5%），治疗后改善12例（30.0%），较前恶化9例（22.5%）。全组患者的中位无进展生存期为3.6个月（95%CI 2.1～4.9），详见图1。

图1　40例患者无进展生存情况

2.2不良反应情况

全组病例中主要不良反应表现为恶心呕吐29例（72.5%）、厌食28例（70.0%）、乏力28例（70.0%）、皮肤色素沉着20例（50.0%）、白细胞减少18例（45.0%）、血小板减少11例（27.5%）、贫血9例（22.5%）等。仅发现3例患者出现3级恶心呕吐症状；2例患者出现3级白细胞减少，其他均为1～2级骨髓抑制；全组未发现4级的血液学或非血液学不良反应。其余不良反应均为轻度，均能耐受。未观察到药物相关严重不良反应或死亡。（表2）

表2　40例患者不良反应评价

3　讨论

随着社会人口的不断老龄化以及肿瘤的高发，老年肺癌的发病率以及死亡率都在明显上升，其中包括80%为晚期非小细胞肺癌，这部分患者在确诊时多已有转移，失去手术机会。对条件适合的老年患者能够通过化疗来延长其生存时间，进而对生活质量进行改善。近年来对晚期NSCLC治疗的研究越来越多，在评价治疗方案疗效时，生存期和生活质量应该较肿瘤有效控制率更为重要，力争在生存时间、生活质量和治疗不良反应之间寻找最佳平衡点。

替吉奥（S-1）是一种口服抗肿瘤的药物，该制剂主要是将替加氟（FT）以及吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（OXO）以摩尔比为1∶0.4∶1的比例组成。其中，替加氟起主要抗癌作用，吉美嘧啶能够维持血药浓度，增加疗效，提高抗癌活性；奥替拉西钾可降低替加氟对消化道的不良反应。因此，替吉奥从整个配方结构上看，既增强了抗肿瘤作用，也延长了药物作用时间，同时还减轻了胃肠道的不良反应。1999年S-1在日本研发上市，主要是应用于晚期胃癌的一线治疗，随着临床试验的不断研发，逐渐也应用于治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、结直肠癌、转移性胰腺癌和胆管癌等。同样，S-1在晚期非小细胞肺癌的治疗中有一定疗效。处于晚期非小细胞肺癌的患者，一般身体状况均较差，多为高龄患者，且常合并较多基础疾病。通过静脉应用化疗药物会产生较为严重不良反应，患者很难忍受治疗的痛苦，进而失去了进一步治疗的机会。S-1主要给药途径是口服，与静脉化疗药物相比其不良反应明显减少，同时给药也非常方便。

本研究40例患者均可评价疗效，无完全缓解患者，7.5%部分缓解，55%的患者稳定，出现进展比率为37.5%；客观缓解率为7.5%，疾病控制率为62.5%。中位无进展生存时间3.6个月。

本次研究的数据与日本Ono等［4］报道的研究数据进行比较，无论是在客观缓解率还是在疾病控制率上都高于日本研究的5.7%和40%。在本研究中，其不良反应比较温和，3/4级不良反应非常罕见，与日本学者的研究结果类似。由此，我们可以认为S-1比较适合治疗晚期的非小细胞肺癌，主要是根据其表现出的较低的不良反应以及有效的抗肿瘤活性。

另外，值得注意的是，本组研究中有25例患者既往接受过EGFR-TKI治疗，多数EGFR-TKI治疗耐药后如果立即停药可能会出现肿瘤再次快速进展，目前临床常用的治疗模式是靶向治疗耐药后序贯化疗。通过多个研究证实，体力状态评分在0～2分的晚期非小细胞肺癌患者，对比单药维持化疗与最佳支持治疗（BSC），单药化疗可以提高生存率，改善患者生活质量。本组中30%的患者治疗后KPS评分可以提高达10分以上，生活质量较前改善，这也在一定程度上提高了患者治疗依赖性，保证化疗周期的顺利完成。有研究报道，114例晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗耐药后，67例患者接受序贯化疗，47例患者接受最佳支持治疗，对比疗效。结果显示，序贯化疗与最佳支持治疗组相比，中位OS提高7.4个月（11.2个月vs 3.8个月，P＜0.01），显著提高患者生存时间［8］。在序贯化疗的方案对比中发现，采用含铂方案或含紫杉类药物的方案，其有效率和疾病控制率更高。但是，在临床治疗中更多的患者是在二线或三线开始EGFRTKI治疗，先前已经接受过含铂方案化疗，很多患者在TKI耐药后不愿再接受含铂方案化疗，并且对化疗的不良反应不能耐受。S-1近年来在NSCLC的治疗中取得了一些循证医学证据，可以证实其是一种治疗晚期NSCLC安全有效的化疗药物。王慧娟等［9］报道的替吉奥单药治疗吉非替尼获得性耐药后晚期肺腺癌患者的临床疗效中显示，在吉非替尼获得性耐药的晚期NSCLC患者接受S-1单药治疗的有效率为20%，疾病控制率为60%，中位PFS和OS达到了205 d和255 d，并且患者耐受性良好，不良反应可控。总结已发表的临床研究中，S-1显示出良好的耐受性，不良反应温和可控，可以作为EGFR-TKI治疗耐药后的一种治疗选择。

综上所述，单药S-1治疗晚期非小细胞肺癌有一定的疗效，且耐受性良好，其主要不良反应仅为轻度骨髓抑制和胃肠道反应，不良反应均较轻微，能够改善部分患者的生活质量，是晚期非小细胞肺癌的三线或三线以上治疗的一种有效方法。但是，在目前，该药物尚未进入临床指南用药，对于NSCLC的治疗仍处在探索阶段，因此还需要更多和更大样本的临床研究来证实其疗效及安全性。

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Clinical outcome of S-1 as the third-line or further-line treatment in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer

LIU Han LI Jun-ling#
Cancer Institute and Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021

Objective To evaluate the efficacy and safety of S-1 monotherapy as third-line or further-line treatment in elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer（NLCLC）.Method 40 elderly patients w ith advanced NSCLC received S-1 capsules orally tw ice a day at 80 mg/m2in the morning and night for consecutive 21 days，followed by 7 days of rest，w ith 28 days as a cycle；The short-term efficacy and toxicities were evaluated at the end of every 2 cycles. Result All patients were evaluable.The number of patients who had complete remission（CR），partial remission（PR），stable disease（SD）and progressive disease（PD）were 0，3（7.5%），22（55%）and 15（37.5%），w ith an objective effective rate（ORR）of 7.5%（3/40），the disease control rate（DCR）was 62.5%（25/40），the median progression-free survival（PFS）was 3.6 months（95%CI 2.1～4.9）.30%of patients had an improved performance status after treatment.There were 29（72.5%）cases of nausea and vomiting，28（70%）cases of fatigue，18（45%）cases of leukopenia，11（27.5%）cases of thrombocytopenia and 9（22.5%）cases of anem ia；And there were only 2 cases of leukopenia at grade 3，the remaining was myelosuppression of grade 1-2，and no grade 4 myelosuppression or drug related serious adverse reactions/death were observed.Conclusion For elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer，S-1 monotherapy is demonstrated to be effective and safe，w ith no serious adverse reactions，and may improve quality of life for some patients，making it a validated third-line or further-line therapy for advanced non-small cell lung cancer.

S-1；elderly patients；advanced non-small-cell lung cancer；third-line or further-line treatment

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.15

2016-01-30）

（corresponding author），邮箱：drlijunling@vip.163.com