桑蝶　王佳玉　徐兵河　张频　李青　袁芃　马飞　蔡锐刚　罗扬　樊英　陈闪闪　李俏

中国医学科学院肿瘤医院内科，北京　100021

Ki67指数预测Luminal型HER2-乳腺癌新辅助化疗疗效的临床价值

桑蝶王佳玉徐兵河#张频李青袁芃马飞蔡锐刚罗扬樊英陈闪闪李俏

中国医学科学院肿瘤医院内科，北京100021

目的探索Ki67指数预测Luminal型HER2-乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）疗效中的价值。方法采用免疫组织化学法检测159例NCT治疗的乳腺癌患者乳腺组织标本中Ki67、ER、PR及HER-2表达状况，用χ2检验分析Ki67与病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）之间的关系。结果将本组病例分成两组，Ki67指数＜30％（85例）为低表达组和Ki67指数≥30％为高表达组（74例），Ki67高表达组pCR率明显高于低表达组（21.6％vs 2.4％，P=0）。依据敏感度与特异度之和最大化原则计算Ki67预测pCR的最佳界值为37％，ROC曲线下面积为0.832，标准误为0.039，P＜0.01。结论在Luminal型HER2-乳腺癌中，Ki67高表达患者对化疗更敏感，Ki67预测pCR的界值为37％，可作为临床医师选择治疗策略的参考依据。

Luminal型HER2-乳腺癌；Ki67；新辅助化疗；疗效；ROC曲线

Oncol Prog，2016，14（3）

Ki67是增殖细胞核抗原，为判断肿瘤恶性程度的指标［1］。Luminal型HER2-乳腺癌定义为ER（+）和（或）PR（+），HER2（-），且Ki67阳性表达的分子亚型，包括Luminal A型和HER2（-）Luminal B型。Luminal型HER2-乳腺癌总体预后较好，但其中部分患者单独行辅助内分泌治疗预后仍较差，这些患者也可能从NCT中获益。NCT为局部晚期乳腺癌标准治疗手段之一，NCT达pCR的患者，无病生存期（DFS）明显延长［2］。也有研究证实［3］，获得pCR患者总生存率（OS）高于未获得pCR患者。故临床上用pCR作为判断患者预后的替代指标。本研究旨在探讨Ki67指数在预测NCT疗效中的价值，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集自2012年1月至2014年9月在中国医学科学院肿瘤医院治疗的159例乳腺癌NCT患者的病历资料。纳入标准：依据《AJCC癌症分期手册》第7版标准，临床分期为Ⅱ期或Ⅲ期；免疫组化ER （+）和（或）PR（+），HER2（-），且Ki67阳性表达的分子亚型。患者中位年龄为48岁（23～71岁），其中有155例浸润性导管癌，2例浸润性小叶癌，2例黏液腺癌；身体状态ECOG评分为0分者157例（98.2％），1分者2例（1.8％）。

1.2化疗方法

159例患者均采用蒽环类联合紫杉类方案治疗（表柔比星/吡柔比星+多西他赛/紫杉醇），表柔比星75 mg/m2或吡柔比星50 mg/m2，d1、d2静脉滴注，紫杉醇175 mg/m2或多西他赛75 mg/m2，d3静脉滴注，21 d为1个周期，共经2～6个周期化疗（中位数4个周期），之后手术。

1.3主要评价指标

乳腺穿刺活检标本由病理科用全自动免疫组化机进行检测，标本经石蜡包埋并制作成4 μm的切片。ER、PR定义：肿瘤细胞核染色强着色细胞百分比≥1％时判读为阳性，肿瘤细胞核染色＜1％时为阴性。HER2免疫组化（IHC）及荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检查判读标准［4］：IHC检测HER-2结果+++为阳性，0～1+为阴性，++进行FISH检测，FISH基因拷贝数扩增＞2.2被认定为阳性。Ki67判读［5］：阳性细胞指细胞核染色为淡黄至棕黄色，于400倍光镜下检查，随机选择10个视野，每个视野计数500个细胞，计算Ki67阳性细胞数占总细胞数的比例。本研究定义Ki67指数＜30％为低表达，Ki67指数≥30％为高表达。pCR定义：术后乳腺组织中未发现浸润性癌细胞，或仅残存原位癌成分，且腋窝转移性淋巴结病变完全消失。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计数资料比较采用χ2检验。根据Ki67表达情况绘制ROC曲线并得到相应参数，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1Ki67的表达与NCT疗效分析

159例患者，Ki67低表达组85例，Ki67高表达组74例，其中Ki67高表达组获得pCR的比例为21.6％ （16/74），明显高于Ki67低表达组的2.4％（2/85），差异具有统计学意义（χ2=14.631，P＜0.01）。（表1）

表1　两组的NCT疗效比较

2.2Ki67对pCR的预测效率

本研究根据159例患者的Ki67表达指数，绘制预测pCR的ROC曲线图，由敏感度与特异度之和最大化原则计算Ki67预测pCR的最佳界值为37％，敏感度70.6％，特异度79.6％，ROC曲线下面积为0.832，面积的标准误为0.039，面积的95％可信区间为（0.756，0.908），Ki67预测pCR有统计学意义（P＜0.01）。表明Ki67表达越高，获得pCR的可能性越大。（图1）

图1　Ki67预测pCR的ROC曲线

3　讨论

分子分型指导下的肿瘤个体化治疗到精准治疗是临床努力的方向［6］，通常Luminal型为乳腺癌的主要分子亚型，本研究收集最近3年的乳腺癌患者临床资料显示，Luminal型HER2-型占所有患者的49.7％（159/320），故探讨此亚型具有重要的临床意义。既往研究报道［7-8］Luminal型乳腺癌NCT治疗后pCR率为6％～12％，明显低于三阴性及HER2过表达型乳腺癌，在本研究中，159例患者给予蒽环类联合紫杉类的治疗方案，pCR率为11.3％（18/ 159），与文献报道一致。

有文献报道［9-10］Ki67与乳腺癌的复发和转移密切相关，可作为判断乳腺癌恶性程度的指标，Ki67增殖指数越高，对化疗敏感性更强，但预后也较差。本研究中，以Ki67 30％为界值，分成高表达组和低表达组，结果发现两组患者NCT的pCR率截然不同，分别为21.6％和2.4％，差异具有统计学意义，提示在Ki67高表达组患者中，pCR率更高，对化疗更敏感。这与张云好等［11］的研究结果一致。故可以得出结论，Luminal型HER2-乳腺癌Ki67≥30％，pCR率明显高于Ki67＜30％患者，而NCT获得pCR患者能够显著改善无病生存期［2］。

本研究依据敏感度与特异度之和最大化原则，结果Ki67预测pCR的界值为37％，ROC曲线下面积为0.832，敏感度70.6％，特异度79.6％，P＜0.01。这是一项较为科学、合理的检测指标和研究方法，回顾国内外文献极少采用绘制ROC曲线方法去寻找Ki67的界值，本研究提示可以根据Ki67指数预测NCT疗效，从而选择更能从化疗中获益的患者。

综上所述，Luminal型HER2-乳腺癌预测pCR 的Ki67界值为37％，Ki67表达水平越高，NCT获得pCR的可能性更大，因此Ki67可以作为预测疗效的指标，为临床医师选择治疗策略提供参考依据。

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Ki67 predicts response to neoadjuvant chemotherapy in Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer

SANG Die WANG Jia-yu XU Bing-he#ZHANG Pin LI Qing YUAN Peng MA Fei CAI Rui-gang LUO Yang FAN Ying CHEN Shan-shan LI Qiao
Department of Medical Oncology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China

ObjectiveTo explore the value of Ki67 in predicting the response of neoadjuvant chemotherapy（neoadjuvant chemotherapy，NCT）in Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer.MethodImmunohistochemistry （IHC）was used to examine the expression of Ki67，ER，PR and HER-2 in 159 cases of breast cancers patients treated with NCT.Square analysis was applied to analyze the correlation between Ki67 expression and Pathological Complete Response（pCR）.ResultPatients were divided into either lower expression group with the index of Ki67＜30％（85 cases），or higher expression group with the index of Ki67≥30％（74 cases）.The pCR of Ki67 in the higher expression group was markedly higher than that of the lower expression group（21.6％vs 2.4％，P＜0.01）.Based on the sum maximum principle of sensitivity and specificity，we calculated the optimal critical value of pCR as 37％，the area under curve of ROC was 0.832，the standard error was 0.039，P＜0.01.ConclusionIn the Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer，patients with higher expression of Ki67 were more sensitive to NCT.The optimal cut-off value of Ki67 in predicting response is 37％，which might be a reference for clinical physicians in choosing treatment strategy.

Luminal subtype（HER-2 negative）of breast cancer；Ki67；neoadjuvant chemotherapy；response；ROC curve

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.16

2015-09-05）

（corresponding author），邮箱：xubinghe@medmail.com.cn