●马昊楠/本刊记者

提起治疗风湿骨病领域内的特效药物，腰痛宁胶囊无疑被国内医者认为是其中翘楚。作为治疗风湿骨病的特效中成药，腰痛宁胶囊自1985年批准上市以来，至今已在临床使用了整整30年，由于良好的治疗效果，受到了广大医生和患者的一致认可。那么究竟是何原因，使得腰痛宁胶囊能够在风湿骨病领域称霸30年？为了保证药效，企业又做了哪些努力？为此，本刊记者采访了颈复康药业集团有限公司副总经理李云霞以及负责该药上市后再评价工作的天津中医药大学第一附属医院胡思源博士、钟成梁博士。

原料质量是头等大事

腰痛宁胶囊最早由华北煤炭医学院郭晓庄教授根据祖传验方，结合多年临床经验化裁而来。处方重用风湿要药马钱子，同时配以麻黄、苍术、乳香、没药、土鳖虫、僵蚕、全蝎、川牛膝、甘草等具有疏散寒邪、温经通络、消肿止痛的功效药材，对治疗寒湿瘀阻经络所致的腰椎间盘突出症、坐骨神经痛、风湿性关节痛等有良好的治疗效果。在颈复康药业集团有限公司副总经理李云霞看来，要做到这一点，除药方严谨、合理外，保证每一味中药材的质量至关重要。

为了保证腰痛宁胶囊原料中药材的质量，腰痛宁胶囊所用的中药材都有固定产地，进行规范化的种植。李云霞介绍说：“马钱子从越南、印度进口；麻黄来自内蒙古赤峰；苍术自河北承德及周边地区，而土鳖虫则是我们自己养殖的。每种中药材原料均按照国家相关标准进行严格的入厂检测，并随着国家标准的提高不断增加检测项目，如：甘草增加了重金属及有害元素、有机氯农药残留、二氧化硫含量等检测，全蝎增加了黄曲霉毒素的检查等，使中药材原料的安全性得到进一步加强。”而这些繁琐复杂的工作，其目的只有一个，即从源头上保证药品的质量。

马钱子属于毒性中药材，其中含有的马钱子碱和士的宁，它们既是腰痛宁胶囊的主要有效成分，但同时又具有较强的毒性。“控制药品中的马钱子的含量对保证药品的疗效和安全性至关重要。”李云霞进一步说道：“我们采取传统的沙烫炮制工艺，并通过一系列的正交试验，最终确定了马钱子在炮制过程中，最佳的炮制时间、炮制温度、辅料用量等条件。使得炮制后的马钱子降低、消除了其毒性和副作用，进而严格控制了马钱子中马钱子碱和士的宁的含量。”

率先引入近红外光谱仪

对于制药企业，如果要使某一产品不断做大做强，良好的原料保障仅仅是第一步。在解决好原料质量问题后，如何确保每一批次、每一粒药品的质量稳定，成为了摆在所有制药企业面前的又一大问题。对此，李云霞这样说道：“药品在生产过程中各种药材原料是否混合均匀，直接影响到最终成品的安全性，更直接关系到服用者的安全。”

“为了在药品生产环节控制各种药粉的混合均匀度，自2008年开始，我们采用了近红外光谱仪对腰痛宁胶囊生产过程中各药粉混合均匀度进行在线检测。这也是近红外光谱仪在国内中药固体制剂中的首次应用。”对于这一技术的运用李云霞表示：“以往的混合过程主要是依靠时间，通过长时间的混合达到最终混合状态。而运用近红外光谱仪后，我们可实时监控混合过程中均匀度及有关理化性质的变化情况，并根据各药粉的实际情况及时调整混合参数，优化混合时间，达到最佳的混合状态。”李云霞进一步说道：“在二维运动混合机对各药粉进行混合的过程中，近红外光谱仪不断采集光谱数据并形成混合趋势图，通过提前设定好的阈值，便可了解在这一阈值范围内，各药粉的均匀程度。此外，在混合过程中，各有效成分如麻黄碱、士的宁等的含量趋势，也能通过近红外光谱仪反映出来，这样不仅保证了每一粒药品成品间的均一性，同时也保证了各批次间的均一性。”

▲腰痛宁胶囊现代化的生产线

质量标准三次升级

在腰痛宁胶囊上市30年的时间里，其质量标准相继进行了三次升级。检测方法由最初的酸碱滴定法转变为中药指纹图谱检测技术，而士的宁含量范围从每粒1.15～1.58 mg，严格至如今的每粒1.15～1.40 mg，此外，对马钱子碱的含量范围严格限定在每粒0.55～0.90mg。

“中药指纹图谱是借用DNA指纹图谱发展而来的，较全面地反映中药所含化学成分的种类与数量，进而反映中药的质量和中医用药所体现的整体疗效，较之单一成分或指标成分的质控方法，更具有科学性和全面性。中药由于成分复杂，是多种化学成分的混合体，因而这种多种化学成分的综合就构成了中药化学信息；指纹图谱是将中药化学信息通过谱图等方式进行表达，把复杂的化学成分进行分离而形成高低不同的峰组成一张色谱图，这些色谱峰的保留时间、高度和峰面积分别代表了各种不同化学成分和含量，整个色谱图表现了该样品所含化学成分的多少和量的多少。目前，通过指纹图谱技术，已经得到了腰痛宁胶囊21个指纹峰并选择其中的10个色谱峰作为对照指纹图谱的特征峰。实现了复杂组方中药固体制剂整体质量控制。”

“质量标准中除了增加指纹图谱检测外，测定士的宁、马钱子碱、麻黄碱、伪麻黄碱和甘草酸等5个指标含量，并对士的宁和马钱子碱的含量同时规定上下限范围。这样的控制精度在《中国药典》收载的相关品种中，是最为严格的，也是国内首创的。”李云霞这样说道：“经过不懈努力，较好地解决了‘量效关系’和‘量毒关系’，这是含有马钱子毒性药材复方制剂腰痛宁能30年安全有效地为广大的患者服务，做到长盛不衰，受到人们普遍欢迎的主要原因。”

强调上市后再评价

由于腰痛宁胶囊是上世纪80年代开发研制的药品，受到时代条件的制约，无论是药学、医学研究方面，循证依据多有阙如。为此要保证药品能够经得起时间的考验，针对其安全性及有效性的上市后再评价研究工作便显得尤为重要。李云霞说道：“在原研发单位华北煤炭医学院附属医院临床研究的基础上，上世纪90年代我们与广东省中医院等著名的中医临床单位合作，开展了广泛深入的临床研究，2010年又与湖北省中医院等临床单位完成了腰痛宁胶囊安全性和有效性的研究。这些研究为腰痛宁胶囊的临床应用提供了科学的依据。同时，2013年又邀请天津中医药大学第一附属医院设计，由全国13个省、市、自治区的39家临床医院参加，组织完成了腰痛宁胶囊大样本2326例的临床试验研究和药物经济学评价的研究，取得了良好的研究成果，提供了可信的临床循证依据。”

“腰痛宁胶囊针对主要适应症的功能性障碍改善及疼痛减轻（静息痛和活动痛）VAS评分均有较好疗效，且4周疗效优于2周。按中医辨证施治使用腰痛宁胶囊临床效果更优。”负责“Ⅳ期临床试验标准的腰痛宁胶囊上市后再评价临床研究”工作的天津中医药大学第一附属医院GCP机构办公室主任胡思源博士如此说道：“实验按照Ⅳ期临床试验标准完成了腰痛宁胶囊治疗腰椎间盘突出症、坐骨神经痛、腰肌劳损、腰肌纤维炎、风湿性关节痛和腰椎骨性关节炎的安全性和有效性的临床研究，试验在全国13个省、市、自治区39家二级以上医院完成，共纳入受试者2326例。研究结果表明，腰痛宁胶囊在广泛应用条件下，不良事件发生率为1.85%，不良反应发生率为1.42%，未发现新的不良反应，亦未发现严重不良事件，安全性较好。”

参与腰痛宁胶囊的有效性、安全性及经济学上市后评价研究工作的天津中医药大学第一附属医院钟成梁博士对记者说道：“本次上市后评价试验设计了腰痛宁胶囊4粒组、腰痛宁胶囊6粒组和阳性药对照组三个组别，病例数1∶1∶1。试验结果显示，腰痛宁胶囊对腰椎间盘突出症、腰椎骨性关节炎引起的功能性障碍改善、疼痛减轻（静息痛和活动痛）VAS评分及止痛起较时间等指标均有较好有疗效，腰痛宁胶囊6粒组＞腰痛宁胶囊4粒组＞阳性药对照组，差异具有统计学意义，且PPS集和FAS集统计分析结果一致。在试验发生的不良事件和不良反应发生率组间的比较，其差异无统计学意义，不良反应均在文献及说明书范围内，未发现新的、非预期的不良反应，无严重不良事件、罕见不良反应等发生。而从全社会角度看，腰痛宁胶囊低剂量组（4粒组）和高剂量组（6粒组）治疗腰椎间盘突出症或腰椎骨性关节炎，在降低活动痛VAS评分、缩短起效时间以及改善功能性指数的方面均具有经济性优势。”