杨妙雄　石炎川陈跃鸿　陈柏龄　郭婷辉

福建省漳州市医院神经内科，福建漳州363000

氟康唑在隐球菌脑膜炎治疗中的应用探讨

杨妙雄石炎川▲陈跃鸿陈柏龄郭婷辉

福建省漳州市医院神经内科，福建漳州363000

目的研究氟康唑在隐球菌脑膜炎治疗中的应用效果。方法我院2012年4月～2014年11月收治的40例隐球菌脑膜炎患者。按照简单随机化法将40例患者分为对照组和试验组。对照组以两性酶素B联合氟康唑治疗，试验组以单用氟康唑治疗。观察总有效率、不良反应发生率、治疗前和治疗后患者电解质钾、氯、钙和钠水平的差异，以及脑脊液隐球菌菌数降低情况。结果（1）试验组和对照组总有效率相似，差异无统计学意义（P＞0.05）；（2）试验组比对照组不良反应发生率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）；（3）治疗前两组电解质钾、氯、钙和钠水平相似，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血钾明显降低，血氯、血钠明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。而血钙则跟治疗前无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）试验组相对照组脑脊液隐球菌菌数降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论单用氟康唑在隐球菌脑膜炎治疗中的应用效果确切，可有效降低脑脊液隐球菌菌数，但需要加强副作用的监测，做到合理、安全用药。

氟康唑；隐球菌脑膜炎；两性酶素B；脑脊液隐球菌菌数

［Abstract］Objective To investigate the application effect of fluconazole in treatment of cryptococcal meningitis. Methods 40 patients with cryptococcal meningitis treated in our hospital from April 2012 to November 2014.Grouping method：Simple randomization.The 40 patients were divided into control group and study group.Patients in the control group were treated by amphotericin B combined with fluconazole，while patients in the study group were treated by single fluconazole.The overall response rate，incidence rate of adverse reaction，differences in electrolyte levels of potassium，chlorine，calcium，and sodium，reduction of microbial content of cerebrospinal fluid Cryptococcus were observed and compared.Results（1）The overall response rates in the study group and the control group were similar，without significant difference（P＞0.05）；（2）The incidence rate of adverse event was significantly lower in the study group than in the control group（P＜0.05）；（3）The electrolyte levels of potassium，chlorine，calcium，and sodium were similar between two groups before treatment，without significant difference（P＞0.05）；while after treatment，the level of potassium significantly increased and levels of chlorine and sodium significantly reduced in both groups，which was significantly different（P＜0.05）.There was no significant difference in level of calcium before and after treatment（P＞0.05）.（4）The reduction of microbial content of cerebrospinal fluid cryptococcus was more significant in the study group than in the control group（P＜0.05）.Conclusion Single use of fluconazole has definite effect in treatment of cryptococcal meningitis，which can effectively reduce the microbial content of cerebrospinal fluid cryptococcus.But more monitoring on incidence of adverse reactions is needed to ensure its rationality and safety.

［Key words］Fluconazole；Cryptococcal meningitis；Amphotericin B；Microbial content of cerebrospinal fluid cryptococcus

隐球菌脑膜炎是隐球菌对中枢神经系统造成侵犯所致，其早期误诊率高，但晚期治疗有效性降低，属于难治性中枢神经感染［1-3］。目前，随着人类免疫缺陷病毒发病率、艾滋病发病率的逐年升高和糖皮质激素及免疫抑制剂的广泛应用，隐球菌脑膜炎发病率也有上升趋势。隐球菌病作为一种深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统，约占隐球菌感染的80%，预后严重，死亡率高，因此，在确诊后需及时进行治疗。目前临床关于隐球菌脑膜炎尚无特效疗法，导致隐球菌脑膜炎死亡率居高不下。有研究显示，应用两性酶素B治疗有一定效果，但内脏伤害性大，长期用药可影响患者肝肾功能，部分患者不耐受。而近年来也有一些研究显示，氟康唑治疗隐球菌脑膜炎可提高生存率［4，5］。基于此，本研究对氟康唑在隐球菌脑膜炎治疗中的应用效果进行分析，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

我院2012年4月～2014年11月收治的40例隐球菌脑膜炎患者。按照简单随机化法将40例患者分为对照组和试验组。纳入标准：脑膜炎患者脑脊液隐球菌涂片和（或）培养阳性；或脑组织病理学见隐球菌；或脑脊液隐球菌抗原检测阳性者，为确诊患者。试验组20例中男12例，女8例；年龄20～65岁，平均（40.34±8.29）岁。病程1 d～12周，平均（5.67±0.32）周。对照组20例中男13例，女7例；年龄21～65岁，平均（40.15±8.02）岁。病程1 d～12周，平均（5.65±0.36）周。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组以两性酶素B（国药准字H13020284；华北制药股份有限公司生产）联合氟康唑（国药准字H20046541；辽源市泓源制药有限公司）治疗，在5%葡萄糖溶液500 mL中加入两性酶素B，起始剂量（0.5～1）mg/d，第2天增加至2 mg/d，后隔天增加5～10 mg，直到以（0.5～1）mg/（kg·d）的剂量维持治疗，并予氟康唑联合治疗，400 mg氟康唑静脉滴注，每日1次，连用7 d后改为200 mg/d，好转后改为口服（200 mg每天1次）；试验组以氟康唑治疗，400 mg氟康唑静脉滴注，每日1次，连用7 d后改为200 mg/d，好转后改为口服［6］。两组患者治疗7～14 d。

1.3评价标准

完全应答：脑膜炎症状、体征消失，经生化检查均显示正常，脑脊液常规检查正常，病原菌转阴；部分应答：脑膜炎症状、体征改善，经生化检查好转，脑脊液常规检查好转，病原菌转阴；无效：达不到上述标准。总有效率=（完全应答+部分应答）/总例数×100%［7］。

1.4观察指标

①总有效率；②不良反应发生率；③治疗前和治疗后患者电解质钾、氯、钙和钠水平的差异。④脑脊液隐球菌菌数降低情况（取脑脊液标本，以2000 rpm离心10 min，沉淀物涂片，加经过过滤的优质细墨汁1滴，混合后加盖玻片显微镜下检查，并须进一步作真菌培养）。

1.5统计学方法

用SPSS21.0统计学软件处理数据；计数资料均以%表示，采用χ2检验。计量资料均以（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者总有效率比较

两组总有效率相似，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　两组患者总有效率比较［n（%）］

2.2两组患者治疗前后电解质钾、氯、钙和钠水平比较

治疗前两组电解质钾、氯、钙和钠水平相似，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血钾明显降低，血氯、血钠明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。而血钙则跟治疗前无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　两组患者治疗前后电解质钾］氯］钙和钠水平相比较（±s，mmol/L）

表2　两组患者治疗前后电解质钾］氯］钙和钠水平相比较（±s，mmol/L）

注：与治疗前比较，#表示P＜0.05

对照组20治疗前治疗后t值P值试验组20治疗前治疗后t值P值4.07±0.71 3.55±1.31#2.983 0.006 4.08±0.72 3.58±1.21#3.244 0.004 131.75±5.91 145.11±6.94#3.852 0.001 131.95±5.92 145.22±7.59#4.024 0.000 104.85±6.16 117.28±7.12#3.783 0.001 104.97±6.72 115.58±8.26#3.833 0.001 2.34±0.29 2.31±0.34 0.341 0.622 2.32±0.32 2.35±0.31 0.455 0.572

2.3两组患者不良反应发生率比较

试验组比对照组不良反应发生率更低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3　两组患者不良反应发生率比较［n（%）］

2.4两组患者治疗前后脑脊液隐球菌菌数比较

试验组比对照组脑脊液隐球菌菌数降低更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

3　讨论

隐球菌脑膜炎为隐球菌对中枢神经系统造成侵犯的深部真菌疾病，临床长期应用抗生素和糖皮质激素及免疫抑制剂治疗均可增加隐球菌脑膜炎的发病率，患者致残率及死亡率高，总体预后差［8-9］。我市是蘑菇种植及肉鸽养殖大市，直接增加了该病的发病率，我们入住的患者大部分从事相关行业。

两性酶素B治疗隐球菌脑膜炎有一定效果，但副作用较大，可伤害内脏，影响心脏、肝肾功能，且部分患者无法耐受，需中途转其他药物进行治疗［10，11］。另外，隐球菌脑膜炎用两性酶素B治疗需从小剂量开始，逐渐增加剂量，以减轻副作用，但可导致治疗时间延长，起效较慢，甚至部分患者在药物起效前已经出现严重并发症，甚至死亡。两性霉素B脂质体疗效确切，副作用小，但治疗费用高，很难在临床上推广应用，特别是隐球菌性脑膜炎患者大部分经济条件较差。氟康唑为新型抗真菌药物，其抗菌范围广，对念球菌、新型隐球菌均有效，有水溶性，吸收更好，可经血脑屏障，快速发挥作用，控制病情进展［12-14］。张秀敏［15］的研究显示，44例使用了氟康挫治疗的隐球菌脑膜炎患者中，有除有2例死亡外，其余的42例患者的治疗效果都十分良好，且没有出现严重的不良反应，跟我们的研究结果相似。由此可见，对隐球菌脑膜炎的治疗，首选系统性抗真菌的金标准就是采用两性霉素B，但由于肝、肾毒性大，很多患者不能耐受该药物的治疗；然而使用氟康唑可以作为补救治疗的首选方案，早期足量长疗程应用氟康唑可以用于治疗绝大多数新型隐球菌脑膜炎患者。

本研究中，对照组以两性酶素B联合氟康唑治疗；试验组以单用氟康唑治疗。结果显示，试验组和对照组总有效率相似，治疗后两组血钾明显降低，血氯、血钠明显升高。但试验组不良反应发生率更低，脑脊液隐球菌菌数降低更明显，说明氟康唑在隐球菌脑膜炎治疗中的应用效果确切，可有效降低脑脊液隐球菌菌数，但需要加强副作用的监测，做到合理、安全用药。

表4　两组患者治疗前后脑脊液隐球菌菌数比较（±s，mL）

表4　两组患者治疗前后脑脊液隐球菌菌数比较（±s，mL）

组别n 治疗前治疗后对照组试验组t值P值20 20 2883.39±642.77 2885.51±642.41 0.274 0.744 2027.39±213.57 1555.51±222.61 3.452 0.003

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Application of fluconazole in treatment of cryptococcal meningitis

YANG MiaoxiongSHI YanchuanCHEN YuehongCHEN BailingGUO Tinghui
Department of Neurology，Zhangzhou Hospital in Fujian Province，Zhangzhou363000，China

R519

B

1673-9701（2016）21-0111-03

2016-04-11）