陈斯宁　陈舒茵　梁国成　冯　原　潘　玲

（广西中医药大学附属瑞康医院呼吸内科、药物研发中心，南宁530011）

实验研究

利金颗粒的制备工艺及质量研究※

陈斯宁陈舒茵梁国成*冯原潘玲

（广西中医药大学附属瑞康医院呼吸内科、药物研发中心，南宁530011）

目的优选利金颗粒的制备工艺并进行相关质量研究。方法以软材性状、颗粒成型率等为指标，进行混合辅料的筛选；考察颗粒的性状、溶化性以及相关含量测定等，对制剂进行质量研究。结果优选的最佳辅料为浸膏粉∶甘露醇∶乳糖=33.3∶13.42∶53.28，以75%乙醇制软材，所得颗粒质量稳定，黄芪甲苷平均含量0.036%，RSD为2.08%。结论优选出的制备工艺以及质量研究简单合理，工艺稳定，可操作性强，结果满意。

利金颗粒；制备工艺；质量研究

利金方是广西中医药大学附属瑞康医院呼吸内科陈斯宁主任医师多年来用于治疗COPD肺气虚证的有效经验方，由党参、黄芪、麦冬、白术等组成，具有补肺固卫、健脾化痰的功效。原方为汤剂，现为扩大临床应用，适用广大患者包括糖尿病患者，将其制备成为无糖型颗粒剂。本研究优选出了利金颗粒的最佳制备工艺，以软材性状、颗粒的成型率等为指标进行研究。现报道如下。

1　仪器与材料

DT-100电子天平（北京光学仪器厂），YK-160摇摆式颗粒机（湖南省衡阳市金一帆制药设备实业有限公司），CT-C-11热风循环烘箱（湖南省衡阳市金一帆制药设备实业有限公司），FS-0.8方形振动筛（湖南省衡阳市金一帆制药设备实业有限公司），XF-20B型箱式沸腾干燥机（常州市震华干燥设备有限公司），（江苏华辉干燥设备工程有限公司），ZK-32真空干燥箱（湖南省衡阳市金一帆制药设备实业有限公司），HB颗粒包装机（湖南省衡阳市金一帆制药设备实业有限公司），101-38数显式电热恒温干燥箱（沪越科学仪器厂），LC-20AT高效液相色谱仪（岛津）。

甘露醇（国药集团化学试剂有限公司），糊精（广州利源食品添加剂有限公司），乳糖（国药集团化学试剂有限公司），微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司），可溶性淀粉（西安藻露堂药业集团康复医药有限公司），硬脂酸镁（西安天正药用辅料有限公司），色谱乙腈（赛墨飞尔科技（中国）有限公司），乙醇（国药集团化学试剂有限公司），纯化水（自制）。

2　方法与结果

2.1浸膏粉的制备取党参、黄芪等药材，加10倍量水浸泡1 h，煎煮2次，第一次煎煮2 h；第二次8倍量水，煎煮1 h；合并药液，滤过，浓缩，真空干燥成干膏，粉碎，过100目筛，即得。

2.2样品的制备将利金颗粒浸膏粉与辅料按1∶2比例混合均匀，以75%乙醇为润湿剂，制粒，70℃干燥2 h，整粒，即得。

2.3成型性考察成型性用颗粒的成型率来测定。取样品颗粒称重，按《中国药典》2010年版一部附录I C中颗粒剂粒度的考察方法进行成型性评价，考察制粒的成型情况［1］。按公式计算成型率：成型率（%）=通过一号筛而不能通过四号筛的颗粒重/样品颗粒重×100%。得到的合格颗粒＞90%者为成型性好；得率在80%～90%者为成型性一般；收率＜80%者为成型性差［2-3］。

辅料的选择为制剂成型的关键之一，考虑需同时满足成形性和抗湿性的要求，根据无糖型颗粒辅料的特性，我们初步选取了甘露醇、糊精、微晶纤维素、可溶性淀粉、乳糖等辅料进行混合比较，依“2.2样品制备”法制备，观察中间体软材情况以及颗粒成型率，处方方案及结果见表1。

表1　混合辅料的筛选

由试验结果可知，各制剂处方软材情况均较疏松，且容易制粒，但处方8、9所得颗粒细粉较多，颗粒成型较差；处方2、3、5、6、10颗粒成型率一般，处方1及处方4颗粒成型率均较好，故综合考虑，处方4为最佳，即选处方中浸膏粉∶甘露醇∶乳糖的百分比为33.3∶13.42∶53.28作为本制剂的辅料。

2.3验证试验按上述试验筛选结果，采用处方为浸膏粉∶甘露醇∶乳糖=33.3∶13.42∶53.28，以75%乙醇制软材，制粒，70℃干燥，整粒，颗粒合格率达94.2%。平行操作三批，颗粒平均合格率92.8%。结果表明，工艺稳定，重复性好。

2.4质量研究

2.4.1粒度检查照《中国药典》2010年版一部附录XI B粒度测定第二法双筛分法，取本品颗粒30 g，称定重量，置规定的药筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩3 min。取不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒及粉末，称定重量，分别检查三批，所占百分比平均为11.3%［1］。

2.4.2溶化性检查取本品颗粒10 g，加热水200 ml，搅拌5分钟，立即观察，颗粒全部溶化，有少量混悬物；平行检查三批，结果一致［1］。

2.4.3休止角的测定在一洁净的平板玻璃上中央部位高约5 cm的位置上，将颗粒用漏斗慢慢注入，至颗粒自动流出边缘，并形成稳定的锥形状粉体堆为止。测定粉体高度，根据公式tanθ=h/r计算休止角θ。平行测定三次，颗粒平均休止角为38.2°。

2.4.4吸湿性试验将称量瓶烘至恒重，冷却后准确称重，分别加入1.0 g左右的颗粒，平铺于瓶底，称重并干燥至恒重，精密称重后，放入有KNO3过饱和溶液的干燥器内（RH=92.5%），将称量瓶打开，24 h后称重并计算吸湿百分率。吸湿率（%）=［（吸湿后颗粒重-吸湿前颗粒重）/吸湿前颗粒重］×100%。平行测定三批，颗粒平均吸湿率为19.7%。

2.4.5黄芪甲苷的含量测定［4］

2.4.5.1色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（36∶64）为流动相；检测波长为203 nm。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于4000。

2.4.5.2对照品溶液的制备取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加流动相制成每1 ml含0.2 mg的溶液，即得。

2.4.5.3供试品溶液的制备取本品颗粒，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇30 ml，称定重量，超声处理40 min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，滤液蒸干，残渣加水20 ml，分次溶解，用水饱和正丁醇提取4次，每次20 ml，弃去水液，合并正丁醇液，加氨试液提取3次，初次隔夜放置，每次20 ml，弃去氨液，将正丁醇水浴蒸干，残渣用流动相溶解，转移至10 ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

2.4.5.4阴性样品溶液的制备取缺黄芪药材，照“2.4.5.3供试品溶液的制备”法，制备阴性样品溶液。

图1　黄芪甲苷HPLC图

2.4.5.5线性关系考察精密吸取0.2，0.4，0.6，0.8，1 ml分别置于1 ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制得浓度分别为0.04，0.08，0.12，0.16，0.2 mg/ml的对照品溶液，分别吸取20 μl，注入液相色谱仪中，测定不同浓度下的黄芪甲苷吸收峰面积。以黄芪甲苷浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，计算标准曲线回归方程：Y=496091x+90173，R2=0.9994，黄芪甲苷在0.04～0.2 mg/ml范围内呈良好线性。

2.4.5.6专属性考察在选定的色谱条件下，分别吸取对照品溶液、供试品溶液和阴性样品溶液各20 μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果阴性样品溶液在黄芪甲苷色谱峰处无相应峰出现，对测定无干扰。见图1。

2.4.5.7精密度试验精密吸取黄芪甲苷对照品溶液20 μl，重复进样6次，测得对照品峰面积积分值RSD为0.81%，表明精密度良好。

2.4.5.8稳定性试验取供试品溶液按上述色谱条件分别于0，2，4，8，12 h测定，峰面积积分值的RSD为1.67%，表明供试品液在12 h内稳定。

2.4.5.9重复性试验按“2.4.5.3供试品溶液的制备”法重复制备样品6份，依法测定，结果测得样品黄芪甲苷含量的RSD为1.38%，表明重复性好。

2.4.5.10回收率试验取已知含量的样品9份，精密称定，分别精密加入黄芪甲苷对照品溶液（1.26 mg/ml）1 ml，挥干溶剂，按“2.4.5.3供试品溶液的制备”法制备样品溶液，测定，计算，结果见表2。

表2　回收率试验结果

2.4.5.11样品含量测定精密称取本品颗粒，按上述2.4.5.3供试品溶液的制备”法制备样品，也依法测定黄芪甲苷含量，平行测定三批，结果平均含量为0.036%，RSD为2.08%。表明结果稳定，重复性好，方法简便。

3　讨论

本制剂临床主治COPD肺气虚证，制备成无糖型的颗粒剂，适用于广大患者，糖尿病患者也可应用。中药浸膏粉通常具有较强的吸湿性，因此，直接制粒以及成品的保存皆有一定难度。为降低制剂吸湿性且便于制粒，保证制剂的性质，我们采用了混合辅料的方法进行制粒。无糖型的颗粒剂辅料应用较广泛的有可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和微晶纤维素，而乳糖由于各方面的性质较为优越，且乳糖具有良好的冲溶性和抗湿性［5］，故本试验筛选出了最佳处方配比（浸膏粉∶甘露醇∶乳糖=33.3∶13.42∶53.28），并进行了粒度、溶化性、流动性以及吸湿性等的考察，结果均比较理想，各项均符合《中国药典》2010年版一部附录颗粒剂项下规定，产品质量稳定，为今后大批量生产提供了依据。

[1]国家药典委员会.中国药典[S].北京:化学工业出版社，2010.

[2]梁海宁，刘效栓，沈涛.天茂降糖颗粒制备工艺优选[J].西部中医药，2014，27(10):28-30.

[3]牛阳，张霞，王荣，等.八珍益智颗粒制备上艺优选[J].中国实验方剂学杂志，2012，18(7):34-37.

[4]孙聪，韩业超，吴强.高效液相色谱法测定保元清血颗粒中黄芪甲苷含量方法的建立及评价[J].吉林大学学报，2012，38(4):805-808.

[5]王佩，刘晓星，徐红.复方芪苓无糖颗粒剂成型工艺的研究[J].中华中医药学刊，2014，32(2):354-356.

丹参的鉴别要点

药材丹参药材根茎粗短，顶端有时残留茎基。根数条或呈单条，长圆柱形，略弯曲，有的分枝并具须状细根，长1O～25 cm，直径O.3～1 cm。表面棕红色或暗棕红色，粗糙，具纵皱纹。老根外皮疏松，多显紫棕色，常呈鳞片状剥落。质硬而脆，断面疏松，有裂隙或略平整而致密，皮部棕红色，木部灰黄色或紫褐色，导管束黄白色，呈放射状排列。气微，味微苦涩。

栽培品丹参，根较粗壮，直径可达O.5～1.5 cm。表面红棕色，具纵皱纹，外皮紧贴不易剥落。质坚实，断面较平整，少有裂隙，略呈角质样。

饮片饮片呈类圆形或椭圆形厚片，直径O.3～1 cm。外表皮棕红色至暗棕红色，粗糙，具纵皱纹。切面有裂隙，或略平整而致密，有的呈角质样；皮部棕红色，木部灰黄色至紫褐色，有黄白色放射状纹理。气微，味微苦涩。

丹参常见伪品药材

唇形科植物甘肃丹参Salvia przewalskii Maxim.药材呈圆锥形，上粗下细，直径1～4 cm。饮片质地松脆，断面极不平坦，切面多数异型维管束呈黄色小点状，饮片直径2 cm以上。主产于云南。

唇形科植物大丹参Salvia przewalskii Maxim.var mandarinorum（Diels.）Stib.的根和根茎本品为甘肃丹参变种，特别粗壮，直径达2～6 cm，分枝较多，表面粗糙，饮片直径1～5 cm。横断面淡黄白色。

唇形科植物拟丹参Salvia sinica Migo.的根本品极似正品丹参，断面（饮片）皮部与木部易分离。

——摘自祝之友《解读神农本草经》

The Preparation Technology and Quality Research of Lijin Granules

CHEN Sining，CHEN Shuyin，LIANG Guocheng，FENG Yuan，PAN Ling
（Respiratory Department&Drug Research and Development Center，Ruikang Hospital affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning，530011，China）

Objective To Preferred the PreParation technology and quality research of the Lijin granules.Methods Taking soft material traits and Particles Pass rate as the index，the mixed materials were selected.The formulations quality with studying the Particles traits，melting and the determination of the granules were studied.Results The Preferred out the best materials was extract Powder: mannitol:lactose=33.3:13.42:53.28，and made the soft material with 75%ethanol，which the method of the resulting Particles quality and stability，the average content of Astragaloside was 0.036%and with the RSD was 2.08%.Conclusion The Preferred PreParation Process and the quality standards was simPle and reasonable，and the Process had stability and oPerability.

Likin granules；PreParation technology；quality research

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.17.059

1672-2779（2016）-17-0135-03

（本文编辑：张文娟本文校对：冯原2016-03-11）

国家中医药管理局第三批全国优秀中医临床人才研修项目；广西中医药管理局中医药科技专项（No：GZYZ1205）

liangguocheng611@126.com