贺嫣然，张婷，张光远，陆建美，韩明暖，王艳芳，俞捷，赵荣华

(云南中医学院，云南 昆明 650500)

天然药物对动脉粥样硬化中炎症的调控及机理研究进展△

贺嫣然，张婷，张光远，陆建美，韩明暖，王艳芳，俞捷*，赵荣华*

(云南中医学院，云南 昆明650500)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是动脉的慢性退化和动脉壁逐渐变化的过程，炎症贯穿于病变发生和发展的全过程。目前AS的研究主要集中于炎症细胞、炎性介质及免疫机制的相互作用方面。大量研究显示，天然药物对AS中炎症反应有明显的调节作用。本文对炎症的触发机制、AS初期、AS中炎症发展与并发症三个方面以及涉及的天然药物对AS治疗的相关研究进行总结，以期为今后天然药物对AS中炎症的调控及机理研究提供参考。

动脉粥样硬化；炎症；天然药

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)致病原因的学说有多种[1]，早期研究多认为AS与脂质含量、生长因子及平滑肌增殖最为相关。然而，近十年来研究者们日渐意识到炎症在AS及其并发症中的重要地位，AS从触发、形成、发展到形成斑块就是一个慢性炎症的过程，AS的各个环节都涉及到炎症反应。

天然药物在AS的治疗中具有重要的作用及广阔的前景。本文从炎症的触发机制、AS初期、AS中炎症发展与并发症三个方面针对天然药物对AS治疗的相关研究进行总结，为天然药物对AS中炎症的调控及机理研究提供依据。

1 炎症的触发机制

1.1代谢综合征

代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)是AS的高危致病因素之一，MS是一组复杂的代谢紊乱症候群，包括糖代谢紊乱、中央性肥胖、高血压、血脂异常[2]。在代谢综合征中，低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)水平经常保持在正常范围，然而其粒子结构可能发生质的改变，体积变得更小，密度更高，使其特别容易被氧化，从而引发炎症；高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)水平降低，且常伴有甘油三酯的升高，HDL是一个内源性抗炎因子[3]。

有研究表明，大豆异黄酮(Soyisoflavones)可调节代谢综合征模型大鼠血脂，而产生抗动脉粥样硬化作用[4]。长期灌服芫荽(CoriandrumsativumL.)种子水提物，可使肥胖-高血糖-高血脂模型摩洛哥沙鼠的血糖、胰岛素、甘油三酯水平趋于正常，并降低动脉粥样硬化的风险[5]。西洋蒲公英(Taraxacumofficinale)通过降低胆固醇饮食家兔血清中甘油三酯，增加血清中高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的含量来缓解动脉粥样硬化[6]。獐牙菜苦苷(swertiamarin)能显著地升高通过腹腔注射泊洛沙姆-407诱导的高脂血症大鼠血清HDL水平，起到防治动脉粥样硬化的作用[7]。

1.2低密度脂蛋白胆固醇

血浆胆固醇水平升高导致胆固醇在动脉血管壁过量沉积，这是动脉粥样硬化和冠状动脉疾病过早致死的主要危险因素。而血液中的胆固醇依靠脂蛋白微粒转运，这些脂蛋白微粒中约70%为低密度脂蛋白(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C)[8]。血液中LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因子之一[9]。

以含有7.5%可可油和1.25%胆固醇的高脂饲料饲喂雄性大鼠，长期给予隔山消(Cynanchumwilfordii)乙醇提取物，可降低高脂引起的大鼠血清LDL-C的增加，并通过减少动脉内膜中层厚度来保持内膜的光滑[10]。在阿江榄仁树(Terminaliaarjuna)树皮乙醇提取物对高脂喂养家兔血脂和动脉粥样硬化影响的研究中，阿江榄仁树树皮提取物显著地降低了血液中LDL-C、甘油三酯等的含量，阻止了动脉粥样硬化的发生[11]。栀子苷(geniposide)能使ApoE-/-小鼠血清中LDL-C和总胆固醇显著下降，其中栀子苷在一定程度内通过脂质和免疫调节来改善动脉粥样病变进程[12]。

1.3脂蛋白a

脂蛋白a[liporotein (a)，Lp(a)]的结构与LDL相似，是载脂蛋白a与载脂蛋白B-100通过二硫键共价结合而来的，在肝脏中合成[13]。高水平的Lp(a)是一个独立影响AS发展的危险因素[14]。有研究显示，姜黄(CurcumalongaL.)提取物姜黄素(curcumin)可能通过肝和肾上腺对Lp(a)的代谢产生影响，使血液中Lp(a)的含量降低，从而起到抗AS作用[15]。

2 炎症与动脉粥样硬化初期

2.1单核细胞的粘附

2.1.1粘附分子 内皮功能障碍是AS初期的重要事件，而参与内皮功能障碍的机制包括过度氧化及粘附分子的高表达，如血管细胞粘附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1，VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1，ICAM-1)等[16]。AS被认为最初是由内皮白细胞粘附分子表达增加引起的，如VCAM-1、ICAM-1等[17]。

观察香青兰总黄酮(totalflavonoidsofDracocephalummoldavica)对肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)诱导的大鼠平滑肌细胞增殖、迁移和粘附分子表达影响的研究，通过免疫组织化学染色及定量实时聚合酶链反应测定VCAM-1和ICAM-1的含量。结果显示，香青兰总黄酮对这两种粘附分子的表达表现出剂量依赖性抑制作用[18]。密蒙花(BuddlejaofficinalisMaxim.)水提物剂量依赖性地抑制TNF-α诱导的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)VCAM-1和ICAM-1高表达[19]。对冠状动脉内皮细胞的体外研究显示，三七皂苷(notoginsenoside)可下调VCAM-1和ICAM-1的表达，并呈浓度依赖性[20]。柚皮苷(naringin)能抑制HUVECs中VCAM-1、ICAM-1蛋白和mRNA的过度表达[21]。

2.1.2潜在AS保护作用因子 氧化应激也参与AS的发展，抗氧化剂可以减缓动脉壁的增厚及AS的发展，如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶等保护动脉因子[22]。此外，一氧化氮(nitric oxide，NO)可调节血压、舒张血管、抑制血小板凝聚和白细胞粘附以及平滑肌细胞的增殖，预防早期AS。内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)是血管内皮合成NO的关键酶，代表着大部分具生物活性的NO来源[23]。

低切应力诱导的氧化性损伤研究显示，白藜芦醇(resveratrol)可通过增加eNOS的mRNA表达及提高SOD水平来防治AS[24]。吊兰(Chlorophytumborivilianum)根水提物通过提高NO和超氧化物等的表达，展现出较高的抗氧化能力，从而降低AS风险[25]。在氧化性低密度脂蛋白(oxdized low density lipoprotein，ox-LDL)诱导单核内皮细胞向HUVECs粘附及提高内皮通透性的研究中，丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)提取物隐丹参酮(cryptotanshinone)能显著提高NO浓度[26]。高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠血管功能障碍，长期灌服隔山消醇提物可恢复小鼠大动脉组织中eNOS表达水平，降低血管炎症[27]。

2.2白细胞化学诱导性机制——趋化因子

趋化因子是一类小分子碱性蛋白，根据其N端半胱氨酸残基的位置和数目不同可分为4个亚族：C、CC、CXC和CX3C[28]。趋化因子通过募集白细胞从管腔进入到皮下炎症组织而参与斑块的发展[29]。复杂的趋化因子信号和不同的趋化因子通路参与AS的不同阶段。在AS初期，ox-LDL诱导血管平滑肌细胞和内皮细胞中单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1，MCP-1)或CCL2趋化因子[chemokine(C-Cmotif)ligand2，CCL2)]和CX3CL1趋化因子[chemokine(C-X3-Cmotif)ligand1，CX3CL1]的表达[29]。CC趋化因子受体(C-Cchemokinereceptortype2,CCR2)及其配体MCP-1，以及CX3C趋化因子受体1(CXC3Cchemokinereceptor1,CXC3CR1)及其配体CX3CL1的结合促使单核细胞向斑块聚集[30]。干扰素γ(interferon gamma，IFN-γ)能诱导内皮细胞与趋化因子受体CXCR3+(C-X-C chemokine receptor3positive，CXCR3+)T细胞相互作用，使CXC趋化因子显著表达，包括CXCL9趋化因子[chemokine(C-X-C motif)ligand9，CXCL9]或γ干扰素诱导的单核因子(monokine induced by gamma interferon，MIG)、CXCL10趋化因子[chemokine(C-X-C motif)ligand10，CXCL10]或γ干扰素诱导的蛋白10(interferon gamma-induced protein10，IP-10)、CXCL11趋化因子 [chemokine(C-X-C motif) ligand11，CXCL11]或干扰素诱导的T细胞α趋化因子(interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant，I-TAC)等，从而促使这些趋化因子蓄积，并向炎性血管壁迁移[30]。白介素-8(interleukin-8，IL-8)是CXC趋化因子，白介素-8通过与其受体CXCR1或CXCR2结合形成对中性粒细胞、嗜碱性白细胞和T细胞的强有力的化学诱导物因子[31]。

丹参酮IIA(tanshinone IIA)能减少TNF-α诱导的趋化因子/CX3CL1在HUVECs的mRNA表达[32]。牙龈卟啉单胞菌诱导ApoE-/-小鼠形成AS，给予绿茶(Green tea)提取物表儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)后，血清中MCP-1的浓度下降，并下调主动脉中CCL2基因的高表达[33]。丹参提取物丹参酚酸B(salvianolic acid B)对IFN-γ诱导的信号传导和转录激活子(signal transducers and activators of transcription1，STAT1)信号途径下游目标CXC趋化因子IP-10、MIG和I-TAC的表达均有抑制作用，并且抑制IP-10启动子活性和IP-10蛋白分泌[34]。体外实验采用TNF-α诱导单核细胞向HUVECs粘附的方法，通过给予不同浓度的染料木黄酮(genistein)刺激，使用酶联免疫吸附测定细胞培养上清液中MCP-1和IL-8的浓度。结果显示，与对照组相比，0.1μM浓度的染料木黄酮可显著性抑制MCP-1和IL-8的表达[35]。

2.3白细胞在内膜的激活机制

2.3.1清道夫受体 一旦附着到动脉内膜，单核细胞就获得了巨噬细胞特性，并经过一系列变化最终生成泡沫细胞。巨噬细胞内吞修饰了的LDL(即ox-LDL)是通过清道夫受体，如清道夫受体AI(scavengerreceptorclassAtypeI，SR-AI)、清道夫受体AII(scavengerreceptorclassAtypeII，SR-AII)和B类清道夫受体CD36蛋白等来介导的[36]。CD36是一种膜糖蛋白，存在于各种类型的细胞中，包括单核细胞、巨噬细胞、微血管内皮细胞、脂肪细胞和血小板，它作用于ox-LDL的吸收和泡沫细胞的形成，是AS初期的关键阶段[37]。而清道夫受体BI(scavengerreceptorclassBtypeI，SR-BI)是一种具有高度亲和力的HDL受体，介导选择性HDL脂质吸收，是抗AS因子[36]。

研究肉桂(CinnamomumcassiaPresl)水提物对单核细胞分化成巨噬细胞这一过程及巨噬细胞清道夫受体活性可能产生的影响，结果发现，在分化这一阶段中，肉桂水提物能下调巨噬细胞SR-A和CD36基因表达，对CD36的表达抑制呈浓度依赖性。100ug·mL-1的肉桂水提物几乎可完全阻断巨噬细胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor，M-CSF)诱导的SR-A蛋白合成增加[38]。淫羊藿苷(icariin)也呈剂量依赖性地下调CD36在脂多糖激活了的巨噬细胞中的表达，并减少CD36的过度表达，使其恢复对泡沫细胞形成的抑制作用；淫羊藿苷可上调SR-BI蛋白表达，并具有剂量依赖性，SR-BI的基因沉默恢复了淫羊藿苷对泡沫细胞的抑制作用[39]。通过以ox-LDL诱导人单核细胞白血病细胞(THP-1)、小鼠单核细胞白血病细胞(RAW264.7)及主要巨噬细胞(从C57BL/6小鼠获得)表面CD36表达增加为模型，给予丹参酚酸B不同浓度刺激液后，这3种不同细胞中的CD36mRNA表达大都呈浓度依赖性减少；体内实验以高脂饲养ApoE-/-小鼠，8周后观察脂质吸收和CD36的表达。结果显示，丹参酚酸B显著性下调小鼠腹腔巨噬细胞CD36的mRNA高表达，提示丹参酚酸B是潜在抗AS作用的天然产物[40]。

2.3.2巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 在AS初期，M-CSF和其他先天或后天免疫性介质刺激大部分单核细胞分化成巨噬细胞[41]。巨噬细胞按其表型主要可分为两种类型，即经典活化的M1型和选择性活化的M2型。M1型巨噬细胞是促炎因子，而M2型巨噬细胞有助于伤口愈合和控制炎症进程。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte and macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)刺激骨髓前体生成M1型巨噬细胞，而M-CSF促进M2型巨噬细胞的生成[42]。

在小鼠巨噬细胞的体外实验研究中，香荚兰乙酮(apocynin)抑制ox-LDL诱导的GM-CSF的mRNA表达，以阻止AS进程[43]。经过13周高脂饲喂并分别灌胃大黄素(emodin)、辛伐他汀及蒸馏水，用免疫组织化学染色法对ApoE-/-小鼠主动脉根斑块中的GM-CSF进行检测，结果可以看出，与模型组相比，大黄素可显著性减少小鼠主动脉根中GM-CSF表达[44]。云芝多糖(polysaccharide ofTrametesversicolor)可诱导小鼠巨噬细胞M-CSF的基因表达及分泌，以阻止巨噬细胞发生氧化损伤，提示云芝多糖通过对巨噬细胞M-CSF的转录诱导来实现这种抗氧化功能[45]。

3 AS中炎症的发展与并发症

3.1斑块破裂和不连续的AS进展：血小板衍生生长因子(PDGF) 平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMCs)的增殖被认为是动脉粥样硬化斑块发生的关键事件。“损伤反应学说”假说强调：AS病因是血小板在内皮损伤或破裂以致SMCs增殖部位释放PDGF。PDGF通过结合它的受体PDGFR作用于细胞增殖，PDGFR功能则是作为下游信号感受器的对接/激活点[46]。SMCs在正常情况下保持静止和不迁移状态，当受到不同生长因子和细胞因子刺激时，譬如血小板衍生生长因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)等，SMCs的增殖和迁移就会明显增加。PDGF-BB主要由血管内皮细胞和血小板在血管损伤部分释放，被认为是血管平滑肌细胞增殖和迁移的强效刺激物，并通过一些转录因子和关键分子信号通路来调节。PGDF通路中信号蛋白的表达增加已被证明出现在AS等疾病中[47]。

荜茇(PiperlongumL.)提取物荜茇酰胺(piperlongumine)抑制PDGF-BB刺激的VSMC迁移和增生，并阻断血小板衍生生长因子-β受体(platelet-derived growth factor receptor β，PDGF-Rβ)(活化的PDGF-Rβ可刺激很多下游信号蛋白，如磷酸脂酶C-γ等)介导的信号通路，即PDGF-BB诱导的PDGF-Rβ磷酸化作用[48]。通过测定AS大鼠血清中PDGF水平，与模型组相比，川芎嗪(ligustrazine)可明显降低PDGF浓度，抑制平滑肌细胞的迁移和增殖，从而发挥抗AS功能[49]。

3.2炎症导致各种形式的斑块破裂

3.2.1细胞因子 细胞因子包括白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和TNF-α等能分泌炎症介质，其作用于血管壁组件，特别是内皮细胞，可能涉及动脉闭塞和修复机制[50]。早前研究显示，心血管疾病病人有着高水平的IL-1β和TNF-α，其为重要的血管炎症细胞因子，与AS有高度关联性[51]。另外，CD154是AS发展中的重要角色，为CD40的配体，主要存在于T细胞、血小板、单核细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等中，在各种血管细胞中介导炎症活动，从而导致AS起始和发展[52]。一旦CD40与其配体CD40L(又名CD154)在T细胞上结合，便作为一个跨膜信号传感器，以激活细胞内激酶和转录因子，产生炎症反应[53]。

在新西兰兔体内实验中，穿心莲内酯(andrographolide)能显著地下调IL-1β在动脉粥样硬化兔血清中的浓度[54]。类黄酮芹黄素(apigenin)能减少脂多糖刺激的人类THP-1衍生巨噬细胞中IL-1β的产生，是通过抑制半胱天冬酶在NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family，pyrin domain containing3，NLRP3)炎性小体分裂的激活，及抑制细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)激活来减少IL-1β的mRNA稳定性来实现的。此外类黄酮芹黄素可使脂多糖诱导的小鼠J774A.1巨细胞中IL-1β和TNF-α的表达减少[55]。青蒿素(artemisinin)能抑制丙二醇甲醚醋酸酯(phorbol12-myristate13-acetate，PMA)诱导的人THP-1巨噬细胞中IL-1β和TNF-α的mRNA表达，并呈剂量依赖性[56]。丹参酚酸B可显著减少ox-LDL诱导的人类单核细胞衍生树突细胞中TNF-α的生成[57]。

研究丹参酚酸B对AS CD40-CD40L信号通路的影响，结果显示，丹参酚酸B可降低兔主动脉CD40L的表达(P<0.01)[58]。研究南蛇藤素(celastrol)对高脂饲养ApoE-/-小鼠主动脉斑块CD40配体表达等影响，结果表明，南蛇藤素可能通过减少ApoE-/-小鼠斑块内CD40配体表达和巨噬细胞的聚积来抑制AS斑块中炎症反应，从而发挥稳定斑块的作用[59]。

3.2.2血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是冠状动脉粥样硬化斑块产生不稳定的一种机制[60]。在兔颈动脉粥样硬化模型中，南蛇藤醇能显著性下调兔右颈总动脉中VEGF的高表达，而阳性药阿托伐他汀并没有下调作用[61]。芍药苷(paeonol)可抑制血管内皮细胞释放VEGF，调节内皮细胞炎症反应与增殖[62]。白藜芦醇下调由高糖引起的VEGF的高表达[63]。

4 结语

大量的文献显示，天然药物在癌症、疟疾和心脑血管疾病等领域都有一定的治疗作用，对AS发生、发展中的多个环节都具有调节作用，是抗AS药物开发的重要来源。

然而，我们也注意到，治疗AS领域虽然多种天然产物可通过对AS炎症不同环节涉及的炎症细胞、炎症介质和炎症机制等进行调控来实现防治作用，然而多数研究也仅涉及天然产物对AS发生发展中少数炎症因子或环节的调控，其完整作用机理及信号通路的研究尚未完全阐明，仍需要进行深入研究。利用现代药理分析法等技术手段去解决这些问题，将会为天然药物治疗AS及相关疾病的进一步深入开发利用开拓更美好的前景。

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RecentAdvancesinRegulationofNaturalMedicineonInflammationinAtherosclerosis

HEYanran，ZHANGTing，ZHANGGuangyuan，LUJianmei，HANMingnuan，WANGYanfang，YUJie*，ZHAORonghua*

(YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Kunming650500，YunnanProvince，China)

Atherosclerosis (AS) is a chronic process of gradual degradation and changes in arteries.Inflammation is involved in the entire development process of atherosclerosis.Currently，researches of AS focus on the interaction of inflammatory cells，inflammatory mediators and immune mechanisms.A large number of studies have shown that natural medicine play a regulatory role on inflammation in AS.This review summarizes triggers for inflammation，initiation of the AS and inflammation in atheroma progression and complication，as well as researches involved in treatment of AS with natural medicine.This article may provide some theoretical basis for future researches on regulation and the mechanism of natural medicine treatment for inflammation in AS.

Atherosclerosis；inflammation；natural medicine

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.7.027

2015-05-28)

国家自然科学基金(81260553，81460623)；云南省应用基础研究重点项目 (2014FA035)；南药协同创新中心项目(30270100500)；云南省中青年学术与技术带头人后备人才(2015HB053)

*

俞捷，博士，副教授，研究方向：生药学、药理学及药物分析学，E-mail：cz.yujie@gmail.com；赵荣华,教授，研究方向：中药资源开发与利用，E-mail：kmzhaoronghua@hotmail.com