代晓杰，董素娟，贾　颐

美金刚对老年血管性痴呆的疗效及对血清VEGF和E2的影响

代晓杰，董素娟，贾颐

目的探讨美金刚对老年血管性痴呆（VD)患者的疗效及对血清血管内皮生长因子（VEGF)和雌二醇(E2)的影响。方法选取VD患者100例（年龄≥65岁），随机分成观察组和对照组，每组50例。对照组口服吡拉西坦，0.8 g/次，3次/d。观察组在对照组的基础上，加用美金刚，起始剂量为5 mg/d，前3 w按照每周5 mg的速度递增，从第4 w开始，维持在20 mg/d。两组疗程均为半年。在治疗前和治疗后12 w，采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)和日常生活活动能力表(ADL)评分，评价患者认知功能和痴呆严重程度及日常生活自理能力；分别于治疗前和治疗后12 w和24 w测定患者血清VEGF和E2含量。结果

治疗后两组MMSE和ADL评分均比治疗前明显改善（P<0.05），而观察组的改善幅度显著大于对照组（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后12 w和24 w，两组VEGF含量虽有升高，但不明显；而两组E2含量均明显升高（P<0.05），且观察组比对照组升高更显著（P<0.05）。结论美金刚联合吡拉西坦治疗VD，可显著提高治疗效果，其作用可能与提高患者血清VEGF和E2的含量有关。

美金刚；老年；血管性痴呆；血管内皮生长因子；雌二醇

有研究资料显示，血管性痴呆患者（VD）患者约占全部痴呆患者的60%，其发病机制在于脑组织缺血和缺氧。由于VD具有可逆性和可防治性，因此，探讨其预防和治疗具有较大的临床意义[1]。美金刚是具有低中度亲和力及电压依赖特性的一种受体拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤[2]。大量研究证实，美金刚治疗痴呆的临床疗效可靠，对VD的治疗在临床上已经取得了一定的疗效，可改善患者认知功能和行为能力。近年研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）可在体内诱导血管新生，是迄今为止已知的作用最强的促血管生长因子。有研究表明，雌激素对局灶性脑缺血和慢性脑缺血均有神经保护作用[3]。本研究通过探讨美金刚对老年VD患者的治疗效果，以及对血清VEGF和雌二醇(E2)的影响，以期能进一步了解美金刚的作用机理，为临床治疗提供帮助。

1　资料与方法

1.1病例资料选取2012年3月～2014年9月我院收治的VD患者，纳入标准：年龄≥65岁，符合美国国立神经疾病与卒中研究院（NINDS)制定的和全国第四届脑血管病学术会议制定的VD的诊断标准[4]；均经头颅CT或MRI检查，证实存在皮质下缺血性病变或脑内多发性皮质梗死灶；VD相关症状持续≥6个月，均为轻中度痴呆。排除标准：由于其他原因引起的痴呆；患有严重心血管疾病、活动癫痫及正在接受治疗的肿瘤患者；药物滥用及酗酒者。共纳入100例符合条件患者，男57例，女43例；年龄65～82 （69.4±4.8）岁，病程6～37个月。将纳入患者按配对分组法分为对照组和观察组各50例，均经患者及家属知情同意，且符合伦理委员会基本要求。两组一般资料对比无统计学差异（P>0.05）。

1.2治疗方法两组均给予常规治疗，包括血糖调理、血压控制等药物治疗。对照组口服吡拉西坦，0.8 g/次，3次/d。观察组在对照组的基础上，加用美金刚（商品名：易倍申，Rottenorf Pharma GmbH生产，国药准字H20120268），起始剂量为5 mg/d，前3 w按照每周5 mg的速度递增，从第4 w开始，维持在20 mg/d。两组疗程均为半年。治疗期间禁止服用其他促智药。

1.3检测指标分别于治疗前和治疗后12 w、24 w采集患者2 ml静脉血，EDTA抗凝，3000 r/min离心15 min，取血浆0.4 ml，保存待测。采用ELISA双抗体夹心法检测VEGF水平，采用放射免疫分析方法检测E2水平，试剂盒均由上海纪宁生物科研有限公司提供，按照说明书进行检测。治疗前及治疗结束时，所有患者行血常规、尿常规、心电图、肝肾功能及胸片检查，同时记录患者用药期间发生的不良反应。

1.4疗效评价标准在治疗前和治疗后12 w，采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)和日常生活活动能力表(ADL)评分，评价患者认知功能和痴呆严重程度及日常生活自理能力。由于痴呆的自然病程为逐步加重的认知、记忆及行为方面障碍，因此评价疗效时，以神经精神学评分不变以及改善为有效。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件对比分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05表明差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效比较治疗后两组MMSE和ADL评分均比治疗前明显改善（P<0.05），而观察组的改善幅度显著大于对照组（P<0.05）。证明两组均有疗效，且观察组疗效更优。见表1。

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2.2两组治疗前后血清VEGF和E2含量比较与治疗前比较，治疗12 w和24 w后，两组VEGF含量虽有升高，但差异均无统计学意义（P>0.05），而两组E2含量均明显升高（P<0.05），且观察组比对照组升高更显著（P<0.05）。见表2。

2.3不良反应治疗过程中，治疗组有6例轻度消化道不适，2例出现轻度头痛，2例出现皮疹，由于症状轻微，均未进行处理。3 d后轻度头痛消失，5 d后皮疹自行消失，1 w后消化道不适自行消失。

3　讨论

痴呆泛指大脑功能衰退，通常包括认知力、情绪与行为等一系列的症状发生变化，同时持续数月或半年以上。凡与脑血管因素有关的痴呆，统称为VD。血管因素指脑内血管，包括该血管本身的病变、颅外大血管及心脏的病变，间接影响脑内血管，导致大脑功能发生全面衰退。但是由于VD是一组非特异的临床疾病，缺乏有效的特异性治疗[5]。

有研究表明，VEGF与其受体（VEGFR）结合后，有助于建立侧支循环，对脑缺血后细胞功能的恢复有重要作用[6]。目前，国内外对VEGF/VEGFR系统促进脑缺血损伤后脑微血管生成研究比较多，并取得了一定进展。因为VD患者脑血管的病理改变，其体内VEGF的含量也会产生相应的变化，所以血清VEGF含量在一定程度上可以反映VD的病情程度。此外，有研究建立VD模型鼠来模拟人类血管粥样硬化导致的慢性脑供血不足[7]，实验发现，E2可以明显提高缺血后大鼠的学习及记忆力，可以改善其认知功能，病理组织学检查进一步表明，E2可以减少脑组织的不可逆损害。由此推测血清E2含量，在某种程度上可以反映VD患者的康复程度。

美金刚是一种具有强电压依赖性及快速动力性的NMDA受体拮抗剂，具有较低的亲和力、无竞争，使其可选择性调控NMDA受体，保证其生理功能，有效避免兴奋性毒性产生，从而防止神经元损伤或死亡[8]。此外，当突触中谷氨酸低于正常水平时，还可起激动剂作用，可增加脑源性神经营养因子的含量，增强其对神经细胞的保护作用，进而改善记忆[9]。美金刚先后经欧盟药品管理局和美国食品与药品监督管理局批准用于治疗VD中、重度患者。有研究应用美金刚治疗痴呆患者，并对患者的认知功能和行为异常进行效果分析，证实美金刚可改善患者认知功能和行为能力，且不良反应轻微，值得临床推广[10]。

本研究患者均为记忆减退及轻、中度脑功能障碍痴呆患者，吡拉西坦是治疗该病的常用药物，所以选取其作为阳性对照药。观察组同时联合美金刚加强治疗，结果显示，治疗后，两组的精神状态认知能力，日常生活行为能力均有所改善，而联合美金刚治疗可以提高治疗效果，其作用可能与提高患者血清VEGF和E2的含量有关。

因本研究样本量偏少，观察时间较短，还存在很多不完善的因素，所以，还有待进一步收集病例，观察患者长时间服用药物后的症状改善情况和不良反应的情况。

[1]施梦丽，张晓峰，陈淅泠.美金刚对血管性痴呆的临床疗效观察[J].医药论坛杂志,2014,35（1）：127-129.

[2]孙玉华，许予明，贺维亚.美金刚干预对血管性痴呆大鼠海马脑源性神经营养因子的表达及氧化应激水平的影响[J].中国老年学杂志，2014,34(2):1006-1007.

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[4]中华医学会第四届脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996,29（6）：379-380.

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[7]姜晓蕊，卢宏，冯建玉,等.17-β雌二醇对血管性痴呆大鼠BDNF表达的影响[J].实用神经疾病杂志，2005,8（2）：39-41.

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[9]Meisner F,Scheller C,Kneitz S.Memantine upregulates BDNF and prevents dopamine deficits in SIV-infected macaques:a novel pharmacological action of memantine[J].Neuropsychopharmacology, 2008,33(9)：2228.

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Curative effects of memantinehydrochloride on senile patients with vascular dementia and its influence on serum VEGF and E2

Dai Xiaojie,Dong Sujuan,Jia YiDepartment of Neurology,Xi'anhigh-techhospital,Xi'an,Shaanxi,710075,China

ObjectiveTo study the curative effects of memantinehydrochloride on senile patients with vascular dementia(VD) and its influence on serum vascular endothelial growth factor(VEGF)and estradiol(E2).Methods100 VD cases(ages more than 65 years old)were selected and randomly and averagely divided into observation group and control group.The observation group measured.ResultsAfter the treatment,the MMSE and ADL scores of both groups showed significant improvement compared with those before the treatment(P<0.05),and the improvement range of the observation group was significantly larger than that of the control group(P<0.05).The two groups'VEGF content increased but not significantly 12 and 24 weeks after the treatment compared with those before the treatment,while their E2 content increased obviouly(P<0.05)and the increasing range of the observation group was more significant than that of the control group(P<0.05).ConclusionMemantinehydrochloride combined with piracetam for the treatment of VD can significantly improve the curative effects.Its function may be correlated with the improvement of serum VEGF and E2 content in patients.

oral administration with piracetam combined with memantinehydrochloride.The dosage was 5 mg/d at the beginning,increased by 5 mg per week in the first three weeks,and maintained at 20 mg/d from the beginning of the fourth week.The control group only

the oral administration with piracetam 0.8 g/time and 3 times/d.The courses of treatment for both groups werehalf a year. Twelve weeks before and after the treatment,MMSE and ADL scales were used to evaluate patients'cognition,severity of dementia, and self-care ability in daily life.Before the treatment,12 and 24 weeks after the treatment,the content of serum VEGF and E2 were

memantinehydrochloride;senile;vascular dementia;vascular endothelial growth factor;estradiol

R 749.16

A

1004-0188（2016）01-0020-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.007

710075西安，西安高新医院神经内科

（2015-08-19）