李晓舒，王海宝，余永强，田仰华，周珊珊，李小虎，徐丽艳



静息态fMRI研究遗忘型与小血管性轻度认知障碍功能连接密度变化

李晓舒1，王海宝1，余永强1，田仰华2，周珊珊2，李小虎1，徐丽艳1

目的 运用静息态功能磁共振研究遗忘型轻度认知障碍（aMCI）与小血管性轻度认知障碍（svMCI）功能连接密度变化，加深其脑机制的认识。方法 采集14例aMCI患者（aMCI组）、13例svMCI患者（svMCI组）与23例正常对照者（HC组）静息态功能磁共振数据，采用DPARSFA进行数据处理，获得功能连接密度FCD图，采用SPM8软件进行统计分析。结果 3组间FCD显著差异脑区包括右侧枕上回、右侧楔前叶、右侧顶上小叶、右侧海马旁回及左侧颞下回。与HC组比较，aMCI组右侧枕上回、右侧楔前叶、右侧顶上小叶FCD减低；svMCI组右侧海马旁回FCD增加。而与aMCI组比较，svMCI组左侧颞下回FCD相对增加。结论 功能连接密度在3者间存在差异，svMCI组与aMCI组FCD表现不同，提示两者间可能存在不同的神经病理机制。

遗忘型轻度认知障碍；小血管性轻度认知障碍；功能连接密度；静息态功能磁共振

网络出版时间：2016-6-6 13：52：32 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160606.1352.058.html

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）指记忆或认知功能下降，主诉存在认知行为上的改变，且可被神经心理测验证实，但尚未达到痴呆标准，亦未影响到患者社会功能及日常生活能力［1］。其中遗忘型轻度认知障碍（amnestic MCI，aMCI）与阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）关系密切，有类似的临床和大脑影像学特点，且进展为AD的几率大，被认为是AD前期［2］。而颅内小血管病变（small vessel disease，SVD）指磁共振成像显示的腔隙性脑梗死或白质病变、白质高信号、小的软化灶、血管周围疏松间隙、微小出血灶等［3］，其导致的小血管性轻度认知障碍（small vascular MCI，svMCI）某种程度上被认为是血管性痴呆的前期［4-5］。aMCI与svMCI伴发的概率随年龄增加而增大。目前研究［6］显示两者之间既存在分离又存在一定程度上的交叉。脑功能连接密度（functional connectivity density，FCD）是一种基于体素数据驱动的快速计算方法，可从密度角度反映节点在信息处理中的作用［7］。以往研究多集中在功能连接强度上，从连接密度的角度观察两者间的共性和差异，既往研究甚少。该研究运用静息态fMRI初步探索aMCI与svMCI功能连接密度变化，以期加深对两者脑机制的认识。

1　材料与方法

1.1病例资料 病例组：选取2014年1月～2015 年3月于安徽医科大学第一附属医院神经内科记忆障碍门诊患者。aMCI组 14例，其中男7例，女7例，年龄51～83（66.43±9.50）岁，受教育程度6～16（10.71±3.60）年；svMCI组13例，其中男7例，女6例，年龄54～78（66.85±6.74）岁，受教育程度6～16（10.15±3.91）年。aMCI入组标准：有记忆障碍主诉和记忆减退的客观证据（记忆功能评分在匹配组分值1.5标准差以下）；日常生活中基本保持功能的独立性；患者无明显痴呆表现，简易精神智能状态量表（MMSE）评分≥24分（校正后）。能排除其他可能引起脑功能衰退的疾病或因素（如躯体疾病、免疫异常、甲状腺功能异常、抑郁症、卒中危险因子、脑外伤、药物和酒精中毒及精神药物等）；排除肉眼可见的腔隙性脑梗死、明显的白质高信号、颅内软化灶及大范围脑梗死病灶。svMCI入组标准：有单项或多项MCI的临床表现；MMSE评分≥24分（校正后）；排除其他可能引起脑功能衰退的疾病或因素（如躯体疾病、免疫异常、甲状腺功能异常、抑郁症、脑外伤、药物和酒精中毒及精神药物等）；常规头颅磁共振影像学表现为有多发皮层下腔隙性梗死灶或广泛的白质高信号、小的软化灶等，且排除有大面积脑梗死、分水岭梗死或有大面积软化灶的病例。正常对照（healthy control，HC）组23例，均来自于社区志愿者，其中男10例，女13例，年龄50～78（63.57±6.96）岁，受教育程度大致与MCI组相匹配。入组标准：无记忆障碍主诉；MMSE评分≥28分；无严重躯体疾病；目前精神状况良好，既往无精神、认知和执行功能障碍史；无精神疾病家族史；无脑外伤、脑卒中、药物服用及长期大量饮酒史。常规MR扫描未见明显的梗死灶及其他器质性病变。被试实验前均签署知情同意书。

1.2MRI设备及检查方法 采用美国通用电气GE公司生产的HDxt 3.0T超导型全身磁共振成像系统。八通道头线圈。扫描前嘱被试者闭眼，尽量保持安静清醒状态，平躺于检查床，双侧头部放置海绵垫以固定头部。常规定位，匀场，扫描常规T1加权（T1WI）、T2加权（T2WI）、抑水像（FLAIR）序列，并采集静息态磁共振功能相。静息态fMRI扫描采用SE/EPI序列，设置参数回波时间（TE）=30 ms，重复时间（TR）=2 000 ms，翻转角 90°，扫描视野（FOV）24 cm×24 cm，矩阵64×64，层数34层，层厚为3.0 mm，间隔为0.8 mm，扫描时间总计15 min。

1.3图像处理 运用DPARSFA 2.3软件对静息态MR数据进行批量处理，剔除每个功能序列前10幅全脑图像后，进行时间层校正、头动校正、使用多元线性回归分析方法去除协变量，包括6个头动参数、全脑白质及脑脊液伪影，选用0.01～0.08 HZ频率进行滤波，重采样为3 mm×3 mm×3 mm体素，空间配准至EPI标准MNI模板。剔除头动平移＞2.5 mm或旋转＞2.5°者，利用DPARSFA软件中的degree centrality选项计算出FCD值，相关系数r值取0.25，再利用SPM8软件对FCD值进行平滑处理，平滑核选择全宽半高8 mm高斯核，得到平滑后的二值化的平均FCD值，用于下一步统计分析。使用SPM8软件建立一般线性模型，3组资料间采用One-Way ANOVA对3组的FCD脑图进行方差分析和多重比较分析，得到3组之间存在差异的脑区（F= 5.94，P＜0.005，未校正），用xjview软件看图，并提取差异脑区做为mask，用于事后比较，用SPM8软件得出两两间差异的脑区（P＜0.005，未校正）；簇团块大小均取20体素。

1.4统计学处理 临床基线资料采用SPSS 10.0软件进行分析，数据用±s表示。影像图像数据用SPM8软件分析。3组资料间采用单因素方差分析，并进行事后检验。

2　结果

2.13组间连接密度差异脑区 aMCI、svMCI和HC 3组之间连接密度存在差异的脑区有右侧枕上回、右侧楔前叶、右侧顶上小叶、右侧海马旁回及左侧颞下回（图1、表1）。

表1　aMCI、svMCI和HC组FCD存在差异脑区

图1　3组间连接密度差异脑区

2.2两两组间比较连接密度差异脑区 两两间比较分析显示：aMCI组与HC组比较其连接密度减弱的脑区包括右侧枕上回、右侧楔前叶、右侧顶上小叶。而svMCI组较HC组连接密度增强的脑区为右侧海马旁回。svMCI组较aMCI组连接密度增强的脑区为左侧颞下回（表2）。

表2　两两间比较FCD存在差异脑区

3　讨论

FCD是一种改进的基于图论的功能连接新算法，是一种快速的基于体素数据驱动的计算方法，用于描述某个体素与全脑其他所有体素之间的连接数目［8-10］。不同于传统的功能连接强度（functional connectivity strength，FCS），用于反映两个体素或两个兴趣区或网络之间的连接强度，FCD反映的是一对多的连接关系。一个高FCD值的体素说明该体素与脑区很多其他的体素间存在功能连接，该节点在信息处理过程中可能发挥着更重要的作用［7］。因而FCS与FCD反映不同的功能连接属性，探索FCD的改变也许可以提供FCS探测不到的额外信息。

正常静息状态下存在默认网络系统（DMN），静息态时处于高激活状态，任务态时激活程度则减低［11-12］。在内部监视、空间定位、记忆过程中均起关键作用，是大脑进行高级认知活动的基础。DMN组成包括后扣带回、楔前叶、双侧顶下小叶及腹内侧前额叶［13］。目前研究［14-15］显示，DMN在AD患者、MCI，甚至在主观认知抱怨的患者中均存在异常。本研究显示作为默认网络系统的组成脑区之一的楔前叶在aMCI患者中较正常对照者功能连接密度减低，从功能连接密度的角度说明默认网络的节点在aMCI患者中确实存在改变。此外与正常对照者相比，aMCI患者尚存在顶叶、枕叶功能连接密度的减弱，这可能与AD是一种更全面的衰退有关，在其前期aMCI阶段，就在一定程度上刻画了它的这种属性。

svMCI患者与正常对照者比较，未发现功能连接密度减低区，相反其右侧海马旁回功能连接密度较正常对照者反而增加，而左侧颞下回功能连接密度较aMCI患者增加。海马旁回及颞叶与记忆密切相关，参与记忆和辨认物体细节等复杂的认知历程，这可以解释血管型MCI患者一般记忆障碍主诉并不十分突出，而遗忘型MCI患者则出现的较为突出的遗忘症状。此外连接密度的增强可能也提示存在一定程度上的代偿，用于弥补svMCI患者其他认知领域能力的下降。本研究局限之处在于样本含量较少，统计力度尚不够强，但仍可以反映一定的趋势。后期将继续加大样本含量，进一步来验证实验结果。

综上所述，初步探索功能连接密度在aMCI、svMCI及HC 3组之间存在差异。与HC组比较，aMCI表现为部分脑区连接密度减弱；而SVMCI在右侧海马旁回连接密度增强，且与aMCI比较，左侧颞下回功能连接密度增强。这与aMCI表现不同，提示两者间可能存在不同的神经病理机制，有待进一步探索验证。

［1］Ewers M，Sperling R A，Klunk W E，et al.Neuroimaging markers for the prediction and early diagnosis of Alzheimer's disease dementia［J］.Trends Neurosci，2011，34（8）：430-42.

［2］Zhang D，Shen D.Predicting future clinical changes of MCI patients using longitudinal and multimodal biomarkers［J］.PLoS One，2012，7（3）：e33182.

［3］Wardlaw J M，Smith E E，Biessels G J，et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration［J］.Lancet Neurol，2013，12 （8）：822-38.

［4］Seo S W，Ahn J，Yoon U，et al.Cortical thinning in vascular mild cognitive impairment and vascular dementia of subcortical type［J］.J Neuroimaging，2010，20（1）：37-45.

［5］Vermeer S E，Prins N D，den Heijer T，et al.Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline［J］.N Engl J Med，2003，348（13）：1215-22.

［6］Chui H C，Ramirez-Gomez L.Clinical and imaging features of mixed Alzheimer and vascular pathologies［J］.Alzheimers Res T-her，2015，7（1）：21.

［7］Zhuo C，Zhu J，Qin W，et al.Functional connectivity density alterations in schizophrenia［J］.Front Behav Neurosci，2014，8：404.

［8］Tomasi D，Volkow N D.Association between functional connectivity hubs and brain networks［J］.Cereb Cortex，2011，21（9）：2003 -13.

［9］Tomasi D，Volkow N D.Functional connectivity density mapping ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（21）：9885-90.

［10］Tomasi D，Volkow N D.Functional connectivity hubs in the human brain［J］.Neuroimage，2011，57（3）：908-17.

［11］Buckner R L，Andrews-Hanna J R，Schacter D L.The brain's default network：anatomy，function，and relevance to disease［J］. Ann N Y Acad Sci，2008，1124：1-38.

［12］Raichle M E，MacLeod A M，Snyder A Z，et al.A default mode of brain function［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98（2）：676-82.

［13］Barkhof F，Haller S，Rombouts S A.Resting-state functional MR imaging：a new window to the brain［J］.Radiology，2014，272 （1）：29-49.

［14］Wang Y，Risacher S L，West J D，et al.Altered default mode network connectivity in older adults with cognitive complaints and amnestic mild cognitive impairment［J］.J Alzheimers Dis，2013，35（4）：751-60.

［15］Greicius M D，Srivastava G，Reiss A L，et al.Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging：evidence from functional MRI［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（13）：4637-42.

Resting-state fMRI study on changes of functional connectivity density in amnestic mild cognitive impairment and small vascular mild cognitive impairment

Li Xiaoshu，Wang Haibao，Yu Yongqiang，et al
（Dept of Radiology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

Objective To observe the changes of functional connectivity density（FCD）in amnestic mild cognitive impairment（aMCI）and small vascular mild cognitive impairment（svMCI）using resting-state fMRI.Methods 14 aMCI patients，13 svMCI patients and 23 health controls（HC）participated in resting-state fMRI examinations. DPARSFA was used for data processing to get the FCD maps and SPM8 was used for statistic analysis.Results In the right superior occipital gyrus，right precuneus，right superior parietal lobe，right parahippocampal gyrus and left inferior temporal gyrus，the FCD values were significantly different among the 3 groups.Compared with HC，aMCI presented FCD decreased in the right superior occipital gyrus，right precuneus and right superior parietal lobe，while svMCI showed increased FCD in the right parahippocampal gyrus.Compared with aMCI，svMCI showed FCD increase in the left inferior temporal gyrus.Conclusion There exist FCD differences among the 3 groups.svMCI shows different FCD compared with aMCI，which indiciates that there may be different neuropathology mechanisms between those two diseases.

amnestic mild cognitive impairment；small vascular mild cognitive impairment；functional connectivity density；resting-state functional MRI

R 814.46

A

1000-1492（2016）07-1046-04

2016-01-18接收

国家自然科学基金（编号：81171326）；高等学校博士学科点专项科研基金联合资助课题（编号：20123420110001）；安徽省科技攻关项目（编号：1301042202）

安徽医科大学第一附属医院1放射科、2神经内科，合肥230022

李晓舒，女，博士研究生；余永强，男，教授，主任医师，博士生导师，责任作者，E-mail：yuyongqiang@hotmail.com