张慧斐　胡金喜　朱小丽　阮奕　王冬莲



凝血功能指标与胰腺癌相关性的临床分析

张慧斐胡金喜朱小丽阮奕王冬莲

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道恶性肿瘤，其发展较快，易发生早期转移，且预后极差。近年来，胰腺癌在我国的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，严重威胁患者生命。恶性肿瘤合并血栓是癌症患者常见的并发症，通常表现为低程度的弥散性血管内凝血或由肿瘤本身与治疗药物引起的静脉血栓栓塞。研究显示[1-3]，黑色素瘤、肺癌及胃肠癌患者常处于凝血功能紊乱状态，凝血功能相关指标的改变对这些疾病的监测与预后具有重要意义。本研究回顾性分析胰腺癌患者凝血功能相关指标的变化，探讨凝血功能相关指标在胰腺癌发生和发展中的作用。

一、资料与方法

1．研究对象：收集2008年1月至2014年9月间浙江省台州市台州医院收治的174例胰腺癌患者的临床资料，胰腺癌的诊断均经临床或病理证实。同时选取145名体检健康者作为对照组。本研究经浙江省台州医院伦理委员会批准(批准编号：TZYYLL-KY-2015-33)，并获患者知情同意。

2．方法：抽取患者入院24 h内及体检者的空腹静脉血。用STA-R Evolution全自动血凝分析仪及配套试剂(法国STAGO公司)检测活化部分凝血酶原时间(part of the activation of prothrombin time, APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、国际标准化比值(International normalized ratior，INR)。用XE2100全自动血分析仪及配套试剂检测白细胞计数(white blood cell count, WBC)、血小板计数(platelet count, PLT)。标本的采集、制备、保存严格按照操作流程。

二、结果

1．胰腺癌组与健康组性别、年龄、实验室指标的比较：胰腺癌组中男性96例，平均年龄(67±10)岁，WBC 6.2(5.2～8.2)×109/L，PLT 178(149～223)×109/L；对照组分别为86例，(49±16)岁，6.1(5.1～7.3)×109/L，200(170～238)×109/L。胰腺癌组女性78例，平均年龄(61±13)岁，WBC 6.5(5.4～8.3)×109/L，PLT 207(167～280)×109/L；对照组分别为59例，(44±14)岁，6.1(5.3～7.2)×109/L，231(187～262)×109/L。除胰腺癌组年龄显著长于对照组外(P<0.01)，两组其他指标的差异均无统计学意义。

胰腺癌患者的FIB、INR、PT、TT均显著高于健康者，差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)，而APTT的差异无统计学意义(表1)。

表1　胰腺癌组与对照组的相关凝血指标

2．胰腺癌与年龄及实验室指标的相关性:男性胰腺癌的发生与年龄、FIB具有较强的相关性(P<0.01)，与WBC、APTT、TT、INR具有相关性；女性胰腺癌的发生与年龄、FIB、TT具有较强的相关性(P<0.01，表2)。

3．胰腺癌发生危险因素的Logistic回归分析：单因素Logistic回归分析显示，年龄、PT、FIB、INR为男性胰腺癌发生的危险因素；年龄、PT、TT、FIB、INR为女性胰腺癌发生的危险因素(表3)。多因素Logistic回归分析显示，年龄、FIB为男性胰腺癌发生的独立危险因素；年龄、TT、FIB为女性胰腺癌发生的独立危险因素(表4)。

表2　不同性别患者年龄、实验室相关指标与胰腺癌的相关性

表3　不同性别患者发生胰腺癌的单因素Logistic回归分析

表4　不同性别患者发生胰腺癌的多因素Logistic回归分析

讨论癌症患者体内存在异常的凝血状态，血栓形成是癌症患者最常见的并发症和第二死亡原因[4]。恶性肿瘤患者出血栓塞风险增大，研究显示约50%的癌症患者、约90%的转移性肿瘤患者可检测到1项或者多项凝血指标的异常[5]。凝血功能不仅直接参与凝血系统活化与血栓止血的全过程，还参与细胞增殖与信号转导，因此，在恶性肿瘤中凝血系统的激活在血栓静脉栓塞或系统性DIC等凝血功能障碍中扮演着重要的角色，止血和纤溶系统也通过增强癌细胞的侵袭性和促进癌细胞转移而直接参与肿瘤的恶化过程。

FIB是由肝脏细胞合成与分泌的重要急性反应蛋白，它受炎症与感染的影响，是人体内重要的炎症因子。同时FIB亦参与凝血、纤溶及血小板聚集过程，是反映机体凝血状态的重要指标。研究显示血浆FIB在恶性肿瘤的转移中起着重要作用，可增加白细胞、血小板、肿瘤细胞间的黏附结合。形成癌栓的癌细胞，借助纤维蛋白原的黏附作用，附着在血小板或内皮上，促使肿瘤的转移[6]。PT是检查外源凝血系统是否正常的指标，反映外源性凝血途径中血浆因子的活性；APTT是检查内源凝血系统是否正常的筛选指标，反映内源性凝血途径中Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子水平；TT反映共同凝血途径的指标。

田玉玲等[7]对50例晚期恶性肿瘤(乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌)患者进行凝血功能常规分析发现晚期恶性肿瘤组患者的PT、TT较健康对照组显著延长，FIB含量在乳腺癌组、肺癌组、结直肠癌组显著高于健康对照组。温志震等[4]对216例恶性肿瘤(非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌)患者凝血功能指标分析发现恶性肿瘤组与健康对照组比较，FIB显著升高，而PT、TT均显著缩短。

本研究结果显示，男性和女性胰腺癌患者FIB、INR、PT、TT均显著高于健康人，差异有统计学意义，提示胰腺癌患者体内凝血功能异常，与田玉玲等的研究结果一致，但与温志震等报道的PT、TT均显著缩短的结果不一致。造成这一差异的原因可能是胰腺癌的恶性程度高。胰腺癌患者受肿瘤细胞侵袭机体免疫力下降、体质衰弱、肝功能受损导致肝细胞合成羟基化酶减少或羟基化酶与其辅酶维生素K之间的反应减弱，从而引起机体内多种凝血因子合成障碍，导致维生素 K依赖因子合成减少，进而引起PT、TT时间延长[7]。

本研究单因素Logistics分析结果显示，FIB、INR、PT的延长是胰腺癌发生的危险因素；多因素Logistics分析结果显示，FIB为胰腺癌发生的独立危险因素，表明在胰腺癌的发展过程中，存在着凝血和纤溶系统的平衡紊乱，监测凝血功能指标的变化，特别是FIB、INR、PT、TT的变化，对预防胰腺癌的发生、转移及预测预后具有重要意义。

[1]Tas F, Ciftci R, Kilic L,et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in melanoma[J]. Melanoma Res, 2012,22(5):368-375. DOI: 10.1097/CMR.0b013e328357be7c.

[2]Tas F, Kilic L, Serilmez M, et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung cancer[J]. Respir Med, 2013, 107(3):451-457. DOI: 10.1016/j.rmed.2012.11.007. Epub 2012 Nov 29.

[3]Tas F, Ciftci R, Kilic L,et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in gastric cancer[J]. J Gastrointest Cancer, 2013, 44(3):285-292. DOI: 10.1007/s12029-013-9490-x.

[4]温志震,米登海,任维维,等.恶性肿瘤患者凝血功能与临床特征关系的研究[J]. 国际肿瘤学杂志,2014,41(3):238-240. DOI:10.3760/cma.j.issn. 1673-422X.2014.03.024

[5]Glassman AB, Jones E. Thrombosis and coagulation abnormalities associated with cancer[J]. Ann Clin Lab Sci, 1994, 24(1):1-5.

[6]朱明霞.血浆纤维蛋白原与肿瘤[J].血栓与止血学,2009,15(6):281-282.DOI：10.3969/j.issn.1009-6213.2009.06.017

[7]田玉玲,雷力民,徐文丽. 晚期恶性肿瘤患者凝血指标测定的临床意义[J].检验医学与临床, 2010, 7(15):1598-1599.DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2010.15.030.

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.015

台州市科技计划基金项目(1401KY07)；恩泽医疗中心(集团)科学研究基金(15EZA3,14EZC5,13EZB1)

317000浙江台州，浙江省台州市台州医院检验科(张慧斐、朱小丽、阮奕、王冬莲)，肿瘤科(胡金喜)

王冬莲，Email:wangdl@enzemed.com

2015-12-09)