吴　欢，伍　龙，石统东△（.重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆40000；.重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆40006）

抗凝药物预防和治疗TIPS后分流道异常的临床分析

吴欢1，伍龙2，石统东1△（1.重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆400010；2.重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆400016）

目的分析评价低相对分子质量肝素联合硫酸氢氯吡格雷抗凝方案预防和治疗经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）后分流道异常的临床疗效。方法选取重庆医科大学附属第二医院感染科2015年1～12月行TIPS患者10例，术后均采用低相对分子质量肝素钙联合硫酸氢氯吡格雷抗凝方案治疗，随访3个月以上。比较TIPS前后患者分流道直径、压力及抗凝前后分流道支架血流流速的差异。结果10例患者均未发生分流道异常，TIPS后患者门静脉直径、门静脉压力均较术前降低，抗凝治疗后平均门静脉与下腔静脉通道支架血流流速大于抗凝治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论TIPS后采用低相对分子质量肝素钙联合硫酸氢氯吡格雷抗凝方案预防和治疗TIPS后分流道异常具有明显效果。

门体分流术，经颈静脉肝内；门体分流术，外科；手术后期间；肝素，低分子量；硫酸氢氯吡格雷；分流道异常

经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）是指在肝内门静脉分支与肝静脉间置入特殊覆膜的金属支架，建立肝内门-体分流，降低门静脉压力，减少或消除由于门静脉高压所致的难治性腹水和食管胃底静脉曲张出血。1988年该术首次被用于临床，经过几十年的探索与发展，TIPS已逐步趋于成熟，目前已被认为是治疗门脉高压症的微创技术，但随着TIPS临床应用的不断深入，该术式也渐显不足，即术后分流道狭窄及血栓形成，导致中、远期疗效较差。为解决这一问题，需在术后进行抗凝治疗。本研究总结分析了重庆医科大学附属第二医院感染科收治的10例肝硬化失代偿期患者行TIPS的疗效，分析了抗凝药物在预防和治疗TIPS后分流道闭塞和狭窄的临床疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料选取重庆医科大学附属第二医院感染科2015年1～12月行TIPS的肝硬化失代偿期患者10例，其中男9例，女1例；平均年龄（59.10±10.33）岁；术后均采用低相对分子质量肝素钙（LMWH）联合硫酸氢氯吡格雷（CHS）抗凝方案治疗。

1.1.2使用器材COOK TIPS专用鞘、穿刺器材、球囊导管、覆膜支架、裸支架等。

1.2方法

1.2.1TIPS操作方法穿刺右颈内静脉置入COOKTIPS专用鞘，选择合适肝静脉分支进行肝内门静脉属支穿刺，穿刺成功后置入造影导管进行门静脉造影、测压。经球囊导管扩张肝静脉和门静脉之间通道，依次放入覆膜支架、裸支架。通道建立后再次造影评估引流道通畅度并测压。

1.2.2抗凝治疗10例患者术后皮下注射LMWH（商品名：博璞青，天津红日药业股份有限公司，批号不祥）6 000 U，每12小时或每8小时1次；1周后加用CHS（商品名：泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司，批号不祥）50 mg口服，每天1次，以上抗凝方案治疗3 d后停用LMWH，长期口服CHS，定期监测凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、血小板计数（Plt）、门静脉彩色多普勒超声（彩超）等指标，根据监测指标调整抗凝药物剂量、频次及持续时间。

1.2.3观察指标10例患者术后定期进行门静脉彩超检查分流道支架血流流速、血流方向、血流通畅度，同时监测PT、INR、Plt等，若监测指标提示分流道内部异常可进行血管造影检查，以明确是否进行分流道球囊扩张或再次置入支架，必要时更换抗凝药物。

1.2.4分流道异常定义按赵洪伟等［1］提出的标准。（1）分流道闭塞：分流道内无血流通过。（2）分流道狭窄：①超声检查提示分流道内血流通过缓慢或速度增快；②超声或CT检查提示分流道内血栓形成或组织增生，但仍有血流通过；③上消化道造影或胃镜检查提示食管胃底静脉曲张较术前加重；④患者再次出现消化道出血和顽固性腹水症状；⑤血管造影检查提示分流道内狭窄。

1.2.5随访10例患者均随访3个月以上。

1.3统计学处理应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1TIPS前后患者门静脉直径及门静脉压力比较10例患者手术均成功，TIPS后患者门静脉直径、门静脉压力均较术前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。术后患者症状、体征均得到不同程度改善，如难治性腹水逐渐消失、消化道出血停止、饮食状况改善等。

2.2抗凝治疗前后分流道通畅率比较抗凝治疗前后平均门静脉直径比较，差异无统计学意义（t=0.231，P＞0.05）；抗凝治疗后下腔静脉通道支架血流流速大于抗凝治疗前，差异有统计学意义（t=3.330，P＜0.01）。见表2。

表1　TIPS前后患者门静脉直径及门静脉压力比较（±s，n=10）

表1　TIPS前后患者门静脉直径及门静脉压力比较（±s，n=10）

注：1 cm H2O=0.098 kPa。

项目门静脉直径（m m）门静脉压力（c m H2O）术前　术后t P 1 6 . 3 0 ± 3 . 9 6 3 8 . 1 7 ± 6 . 9 8 1 4 . 0 7 ± 3 . 3 0 2 7 . 8 1 ± 7 . 7 9 3 . 3 7 1 6 . 4 7 8 ＜0 . 0 1 ＜0 . 0 1

表2　抗凝前后分流道通畅率比较（±s，%，n=10）

表2　抗凝前后分流道通畅率比较（±s，%，n=10）

项目门静脉直径支架血流流速抗凝治疗前　抗凝治疗后　P t 1 4 . 0 7 ± 3 . 3 0 7 6 . 2 2 ± 4 7 . 9 6 1 4 . 2 0 ± 2 . 8 2 1 0 7 . 2 0 ± 5 3 . 1 3 0 . 2 3 1 3 . 3 3 0 ＞0 . 0 5 ＜0 . 0 1

3　讨　论

我国是肝病大国，终末期肝病包括肝硬化、肝癌等，给个人、家庭，甚至国家均造成巨大的经济和社会负担，肝硬化失代偿期主要表现为肝功能异常和门静脉高压症，门静脉高压症所致的并发症以上消化道出血和难治性腹水为主，疗效差、病死率较高，主要治疗方案以药物、内镜、介入、手术治疗和肝移植为主。目前，TIPS是治疗门静脉高压症及其并发症的微创介入手术，尤其是在食管胃底静脉曲张破裂大出血治疗方面优于内镜和药物治疗［2］，避免了开腹手术创伤大、恢复慢等弊端，但由于多种原因，TIPS后分流道狭窄和阻塞发生率较高，影响了该手术的中、远期疗效。分流道狭窄或闭塞患者中12%～25%可再发食管胃底静脉曲张破裂出血，由此可见，抗凝药物在预防和治疗TIPS后分流道异常具有至关重要的作用，但目前国内外抗凝治疗指南中并未明确提出如何在TIPS后选择合适的抗凝药物，因此，TIPS后分流道狭窄和阻塞已成为未来亟待解决的难题。

TIPS后分流道异常是由于术后支架血栓形成、分流道狭窄、阻塞导致TIPS前的门静脉高压相关症状再次出现，相关研究表明，其判断标准以支架狭窄度约50%最为常用［3］。TIPS后不同时期分流道异常影响因素各有差异。（1）影响早期分流道异常的主要因素：①TIPS中穿刺过程对血管组织、肝组织等造成创伤，启动外源性凝血过程；②植入的支架为异物，激活内源性凝血过程；③植入的支架展开不全、支架释放后扭曲成角［4］、胆汁外漏等致血栓形成风险明显增加。（2）影响中、晚期分流道异常的主要因素为分流道内假性内膜过度增生［5］和肝组织长入支架内。根据不同时期影响分流道异常的不同因素选择适合的治疗方案，在保持分流道通畅中具有至关重要的作用。

常见抗凝药物：（1）肝素类，LMWH通过增加抗凝血酶活性加速对凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ的灭活作用，是目前临床应用最广泛的抗凝药物。有研究证实，LMWH用于肝硬化患者抗凝作用更强，该作用可能与肝病严重程度相关［6-7］。因此，有肝硬化基础的患者行TIPS后应用LMWH抗凝治疗时需酌情减量，常以抗Ⅹa因子活性检测调整其用量［8］。（2）维生素K拮抗剂，华法林是长期抗凝治疗方案的主要应用药物，血浆半衰期达37h，其作用原理是阻碍依赖维生素K凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子）对维生素K的利用而达到抗凝目的。Eldorry等［9］研究表明，TIPS后应用LMWH 24 h后口服华法林，定期监测INR，并控制在2.0～3.0。应用华法林最常见的不良反应为鼻衄、牙龈出血等，可导致INR延长，但肝硬化患者PT、INR常会延长，因此，对严重肝病患者是否将PT、INR作为调整华法林剂量的参考指标值得进一步研究。（3）抗血小板药物，①阿司匹林主要使血小板环氧化酶乙酰化，抑制环内过氧化物的形成，从而阻断花生四烯酸转化为血栓烷A2的途径，继而达到抑制血小板聚集的目的。国内有研究表明，TIPS前行外科脾切除术或脾动脉部分栓塞后Plt均高于正常值，阿司匹林具有很好的抑制血小板聚集的作用，但对未行脾切除术的肝硬化患者，且TIPS后中、远期影响分流道异常的主要因素是分流道内假性内膜过度增生和肝组织长入支架内，阿司匹林抑制血小板聚集作用疗效受到一定限制［1］。此外，肝硬化失代偿期患者常合并门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张等，TIPS后患者长期应用阿司匹林抗凝治疗易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血，但相关研究表明，抗凝治疗与肝硬化患者消化道出血率及病死率无关［10］。②氯吡格雷的作用机制是选择性地抑制腺苷二磷酸（ADP）与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白复合物（GPⅡh/Ⅲa）的活化而抑制血小板聚集。Siewert等［11］和James等［12］认为，TIPS后应用氯吡格雷预防分流道异常临床疗效较好。TIPS后可通过血小板功能检测合理选择阿司匹林和氯吡格雷抗凝治疗：若ADP通路抑制率小于30%，提示氯吡格雷、普拉格雷等ADP受体抑制剂疗效不足；若花生四烯酸通路抑制率小于50%，提示阿司匹林的抗血小板作用不足。

由于肝硬化失代偿期患者肝功能减退、脾功能亢进引起血小板减少、纤溶亢进、凝血功能紊乱等导致机体处于低凝状态，然而近年来相关研究表明，血栓性并发症在严重肝病患者中的患病率明显增加［13］。因此，肝硬化患者出、凝血功能紊乱等对抗凝药物的选择、剂量、用药时间、监测指标均有影响。通常情况下，TIPS后应随访门静脉彩超，测量门静脉直径及支架血流速度，因影响门静脉直径因素较多，故采用支架血流速度判定是否需要应用抗凝药物，若支架血流流速小于80 cm/s则需加用抗凝药物，目前，TIPS后抗凝方案为LMWH联合CHS、LMWH联合阿司匹林、LMWH联合华法林等。

本研究结果表明，TIPS后采用LMWH联合CHS抗凝方案预防和治疗TIPS后分流道异常具有明显效果，能提高该术近、中期临床疗效。但本研究纳入病例数较少，尚需进一步进行大样本研究及远期随访。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.039

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1009-5519（2016）13-2061-03

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（2016-02-17）