张全乐　张红霞　黄立冬　鲁晓龙　谷晓丽　姚　远　王少华

(京东誉美中西医结合肾病医院肾内科，河北　三河　065201)



论著

固本通络方治疗激素抵抗型难治性肾病综合征临床研究※

张全乐张红霞黄立冬鲁晓龙谷晓丽姚远王少华

(京东誉美中西医结合肾病医院肾内科，河北三河065201)

目的观察固本通络方治疗激素抵抗型难治性肾病综合征(SRNS)的临床疗效并探讨其作用机制。方法将70例SRNS患者随机分为2组，对照组35例应用西医常规治疗，治疗组35例在对照组治疗基础上应用固本通络方治疗。2组均治疗3个月，观察2组治疗前后中医临床症状、体征改善情况，比较中医证候积分、24 h尿蛋白定量、肾功能损伤指标、血脂指标及凝血功能指标等变化情况，对比分析2组不良反应发生率。结果治疗组总有效率94.29%，优于对照组(77.14%，P<0.05)。治疗组治疗后中医临床症状、体征改善率均优于对照组(P<0.05)；治疗组治疗后中医证候积分、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、24 h尿蛋白定量、胱抑素C(CysC)、血浆纤维蛋白原(FIB)及血浆D-二聚体(DD)较治疗前均降低，血浆白蛋白(Alb)升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，且改善情况均优于对照组(P<0.05)。2组治疗后尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿酸(UA)较治疗前均无明显改善(P>0.05)。治疗组不良反应发生率(28.57%)低于对照组(62.86%，P<0.05)。结论固本通络方可能通过多种调节机制，具有一定治疗SRNS的作用，临床安全有效，值得进一步研究。

扶正固本；肾病综合征；中药疗法

激素抵抗型难治性肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)指经使用泼尼松1 mg/(kg·d),或相应剂量其他类型糖皮质激素正规治疗8周后不缓解的原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)[1]。目前西医治疗SRNS主要通过加大糖皮质激素用量、延长给药时间，或加用免疫抑制剂治疗。因此，SRNS患者常易并发激素和免疫抑制剂相关副作用，如感染、激素相关性骨病及肝损害等，轻则病情加重，重者危及生命。2013-05—2014-08，我们在应用常规西医治疗方案基础上加固本通络方治疗SRNS 35例，并与应用常规西医治疗35例对照观察，结果如下。

1　资料与方法

1.1一般资料全部70例均为我院肾内科SRNS住院患者,随机分为2组。治疗组35例，男18例，女17例；年龄16～60岁,平均(35.71±19.52)岁；病程6～12个月，平均(9.52±3.61)个月；肾脏病理报告微小病变7例，系膜增生性肾炎7例，膜性肾病13例，局灶节段硬化6例，膜增殖性肾炎2例。对照组35例，男19例，女16例；年龄16～60岁,平均(35.79±19.48)岁；病程6～12个月，平均(9.49±3.63)个月；肾脏病理报告微小病变8例，系膜增生性肾炎6例，膜性肾病14例，局灶节段硬化6例，膜增殖性肾炎1例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准西医诊断标准参照《环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识》[1]制订SRNS诊断标准。中医诊断与辨证标准参照中华中医药学会2008年发布的《中医内科常见病诊疗指南：西医疾病部分》[2]中的“原发性肾病综合征”证候分类部分，辨证为肾络瘀阻型。临床表现为颜面、四肢浮肿，病程缠绵日久，神疲乏力，自汗易感，面色黯淡，皮肤甲错，或见瘀点瘀斑，或腰痛，尿多浊沫，大便不爽，舌质黯红，边有瘀点，舌下脉络迂曲，苔薄黄或腻，脉涩。

1.2.2纳入标准年龄16～60岁；符合中、西医诊断标准，辨证属肾络瘀阻型。均取得患者同意，并经医院伦理委员会通过。

1.2.3排除标准①肾功能异常患者；②存在应用激素和免疫抑制剂禁忌证；③由糖尿病肾病、狼疮性肾炎等引起继发性肾病综合征；④合并有严重心脑血管、内分泌、血液系统等疾病者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组采用西医常规治疗方案。即醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)标准疗程口服;注射用环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857)10 mg/(kg·d)，加入0.9%氯化钠注射液100 mL内静脉滴注1～2 h，连用2 d。环磷酰胺每2周重复1次，累计剂量<150 mg/kg。

1.3.2治疗组在对照组常规西医治疗方案基础上加固本通络方治疗。药物组成：仙茅15 g，淫羊藿20 g，熟地黄30 g，山茱萸15 g，黄芪30 g，炒白术15 g，茯苓15 g，桑螵蛸20 g，红花10 g，鸡血藤15 g，蝉蜕10 g。每日1剂，水煎2次共取汁300 mL，分早、晚2次温服；配合水蛭粉2～3 g，每日1次冲服。

1.3.3疗程及其他疗程3个月。追踪随访评估6个月。观察期间除病情变化和(或)出现药物不良反应外，不再服用其他对本病有影响的药物。如治疗前已经服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂者，在观察中继续保留。在开始观察后出现高血压时不使用上述2种药物。

1.4观察指标①SRNS患者中医证候积分[2]：根据《中医内科常见病诊疗指南》设定肾络瘀阻型的6个临床症状，有则根据轻重设定分值，无则为0，分别计算治疗前后总积分变化；②主要检测指标：血浆白蛋白(Alb)和血脂代谢指标总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)；24 h尿蛋白定量和肾功能损伤指标如血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)；凝血功能指标：血浆纤维蛋白原(FIB)、血浆D-二聚体(DD)；③辅助检测指标：血常规、尿常规、双肾超声检测、肝功能等；④观察2组中医证候疗效及西医疗效；⑤追踪6个月观察副作用：对肝肾功能、造血系统等影响。

1.5疗效标准

1.5.1疾病疗效判定标准参照《肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》[3]拟订。完全缓解：连续3次测定蛋白尿阴性，或24 h尿蛋白定量持续≤200 mg，Alb≥35 g/L，肾功能正常，TC、TG基本正常；显著缓解：3次测定24 h尿蛋白定量<1 000 mg，Alb在30～35 g/L之间，肾功能正常；部分缓解：3次测定尿蛋白有所减轻，24 h尿蛋白定量<3 000 mg，Alb有所改善，肾功能正常；无效：尿蛋白及血Alb无大改变，肾病综合征临床表现未消除，或肾功能减退。

1.5.2中医证候疗效判定标准临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；有效：临床症状、体征均有改善，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。证候疗效=[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100%[4-5]。

2　结　果

2.12组疾病疗效比较见表1。

表1　2组疾病疗效比较　例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.22组治疗前后中医证候积分变化比较见表2。

表2　2组治疗前后中医证候积分变化比较　分，±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后中医证候积分较治疗前均下降(P<0.05)；2组治疗后比较，治疗组中医证候积分下降程度优于对照组(P<0.05)。

2.32组中医临床症状、体征疗效比较见表3。

表3　2组中医临床症状、体征疗效比较　例

与对照组比较，*P<0.05

由表3可见，治疗组中医临床症状、体征有效率明显优于对照组(P<0.05)。

2.42组治疗前后Alb、TC、TG变化比较见表4。

治疗组(n=35)治疗前治疗后对照组(n=35)治疗前治疗后Alb(g/L)18.20±8.7634.47±9.57*△17.44±7.2925.50±8.35*TC(mmol/L)8.37±2.524.51±0.99*△8.13±2.516.76±1.13*TG(mmol/L)2.88±1.171.38±0.71*△2.63±1.082.81±1.57

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，治疗组治疗后Alb较治疗前升高(P<0.05)，TC、TG均下降(P<0.05)；对照组治疗后Alb较治疗前升高(P<0.05)，TC下降(P<0.05)，TG无改善(P>0.05)。2组治疗后比较，治疗组Alb升高水平和TC、TG下降程度均优于对照组(P<0.05)。

2.52组治疗前后24 h尿蛋白定量及肾功能损伤指标变化比较见表5。

表5　2组治疗前后24 h尿蛋白定量及肾功能损伤指标变化比较　±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表5可见，2组治疗后24 h尿蛋白定量、CysC较治疗前均下降(P<0.05)，治疗组改善情况优于对照组(P<0.05)。2组治疗后BUN、Cr、UA较治疗前均无明显改变(P>0.05)。

2.62组治疗前后凝血功能指标变化比较见表6。

表6　2组治疗前后凝血功能指标变化比较　±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表6可见 ，治疗组治疗后FIB、DD较本组治疗前下降(P<0.05)；对照组治疗后FIB无明显改变(P>0.05)，DD较治疗前下降(P<0.05)。2组治疗后比较，治疗组FIB和DD下降，优于对照组(P<0.05)。

2.72组治疗后不良反应发生情况比较 见表7。

表7　2组治疗后不良反应发生情况比较　例

与对照组比较，*P<0.05

由表7可见，治疗组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3　讨　论

对于SRNS的认识，中医学无相应的病名，但从其蛋白尿难消，病情缠绵，日久不愈的临床特点入手，应属虚损、精气下泄范畴，且符合久病入络之病证特点。“虚损”病名见于《景岳全书》，指脏腑亏损，气血阴阳不足的虚证。清·李士材《病机沙篆》：“夫人之虚……而独举脾肾者，水为天一之元，土为万物之母，二脏安和，诸经各治。”指出虚损以脾肾为要。肾为先天之本，内寓真阴真阳，为五脏六腑之根本。元气根于肾，分阴阳二端；SRNS患者应用激素前后，存在阳损及阴，阴损及阳，致使阴阳偏胜偏衰，阴阳互损失和贯穿始终[6]。“劳伤之人阴阳俱虚, 经络脉涩, 血气不利”(《诸病源候论》)，“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”(王清任《医林改错》)，终至肾络瘀阻，肾络气化输布失司，气机升降失常，津液渗灌转输失调，精气下泄见蛋白尿；正所谓“阴阳不和，则使液溢而下流于阴，髓液皆减而下”(《灵枢·五癃津液别》)。脾为后天之本，虚在脾，脾土运化失司，水液不能正常输布，湿浊内生，弥漫三焦，发为水肿。湿为阴邪，“湿盛则阳微”，加重阴阳失和，又湿性黏滞重浊，伤气滞气。“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去而积皆成也”(《灵枢·百病始生》)，湿邪积聚凝结于肾络，又有“水病血亦病”，脉络不利，积而为瘀之因，亦致肾络瘀阻，脉络损伤，气血津液输布失常，精微化生障碍，即所谓“湿浊入络，凝血成瘀”。审证求因，辨证求本，SRNS因虚致病，又因虚致实，“正气亏虚，湿浊之邪毒瘀阻肾络”是SRNS的基本病机；脏腑责之脾肾;阴阳互损失和、湿浊内生瘀阻肾络是其发生发展的关键环节。治当以固本通络为大法，方选固本通络方。方中仙茅、淫羊藿，性温可助元阳，性柔可补肾精，温柔相合，刚柔相济则阳气自复，阴精自生，又辛温直入肾经血分，兼能祛风除湿，共为君药。明·肖京《轩岐救正论》之《药性微蕴篇》曰“纯阴无以生长，宜兼参芪归术，以阳为用。孤阳又防独炽，必主熟地、石枣以阴为体”。熟地黄甘温质润入肾，滋阴补肾育阴以涵阳，填精益髓而生血；山茱萸养肝滋肾，并能涩精，取“肝肾同源”之意；黄芪健脾益气，滋生化之源，升阳固表；白术味甘，益气健脾，燥湿利水，制水之逆流；黄芪配白术，此所谓“人之大气旺，自能吸取全身气化不使下陷”(《医学衷中参西录》)，共为臣药。红花辛散温通，破血行血，和血调血，善通经活络，祛瘀消癥；鸡血藤去瘀血，生新血，流利经脉；二药配芪术通达气血，补而不滞，取气行则血行，血行气自调之意；蝉蜕疏风通络，水蛭破血通瘀，搜剔肾络；茯苓味甘而淡，甘能补，淡渗脾湿以行水，祛邪而不伤正，又色白入肺，清水之源委，兼泻肾浊，助真阴得复其位；桑螵蛸味咸入肾，性收敛，能补肾气，固精关，合上诸药以培本清源，去除肾络中湿浊瘀滞，共为佐使。立方之旨在于以法统方，从“久病损耗”“久病必虚”“久病入络”理论出发，以元气亏虚、阴阳互损失和、肾络瘀阻为主线，谨守SRNS“正气亏虚，湿浊之邪毒瘀阻肾络”病机，把握使用激素前后阴阳互损、偏胜偏衰转化规律，注重“阴阳互根互用”“阳中求阴”“阴中求阳”，兼以培土制水，利湿化浊，活血通络，使阴阳各得其本，培本清源。现代药理研究证明，仙茅可提高皮质酮等肾上腺皮质激素及Alb水平，降低TG[7]。淫羊藿一方面可通过下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴，增加促肾上腺皮质激素(ACTH)含量，进而调节皮质类固醇激素含量[8]；还可通过改善脂质代谢，抑制由于血脂失衡导致的肾小球病变[9]；亦可通过降低肾单位压力，减轻肾小球“三高”危害[10]，能不同程度减轻肾脏组织学改变，减少细胞外基质在肾脏的分布，延缓肾小球硬化，抑制肾小管萎缩和间质纤维化[11]；还可降低可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平[12]，增强机体免疫力。黄芪能有效减少肾小球系膜区免疫复合物沉积，并促进单核巨噬细胞吞噬，亦可抑制辅助性T细胞并平衡T细胞亚群，调节机体免疫力[13]。水蛭、红花等活血通络药有抗血小板聚集、抗凝、抗血栓及促纤溶作用，能有效降低全血黏度，通过降脂、抗氧自由基、调节一氧化氮(NO)合成和分泌，拮抗炎症因子等途径，实现减轻肾小球毛细血管硬化的目的[14-15]。

目前西医针对SRNS的治疗主要是采用激素联合免疫抑制剂治疗，疗效并非令人满意，且副作用较大。现代中药药理研究认为，激素性属阳刚之品，久用伤阴[16]，环磷酰胺性属大苦大寒之品，苦寒伤阳，久用则伤阴损阳，元气亏虚[17]。从这一角度分析，本治疗方案通过调节机体阴阳平衡、培补元气，可有效提高机体对激素和免疫抑制剂的敏感性。这与国外报道难治性肾病综合征对激素不太敏感病例加用环磷酰胺，能够提高皮质激素疗效，部分病例对激素不敏感而对环磷酰胺敏感，或经过一段时间环磷酰胺治疗后对激素又敏感[18]，或有相通之处。

本研究结果表明,治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后中医临床症状、体征积分、24 h尿蛋白定量下降程度和血Alb升高程度，及其对肾功能早期损伤标记物CysC回落作用均优于对照组(P<0.05)。同时治疗组不良反应发生率也低于对照组(P<0.05)。目前研究认为，脂质代谢紊乱是加重肾小球损害的独立因素。治疗组治疗后TC、TG下降水平优于对照组(P<0.05)。RNS患者多存在凝血因子异常，第Ⅷ因子相关抗原及纤维蛋白原明显增高；血液抗凝及纤溶功能的抗凝血酶Ⅲ及纤维蛋白溶酶原却显著降低，血小板黏附、聚集及释放反应也呈现亢进[19]。治疗组治疗后FIB、DD下降程度均优于对照组(P<0.05)。

综上，固本通络方可能通过调节SRNS患者机体免疫、肾小球内脂质代谢及血流动力学，减少免疫复合物沉积等多种作用，达到有效控制蛋白尿，保护肾功能，减少不良反应的目的。其临床安全有效，具体作用机制值得进一步研究。

[1]《环孢素A在肾内科的应用》专家协作组.环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识[J].中华肾脏病杂志,2005,21(9)：556-557.

[2]中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南：西医疾病部分[M].北京：中国中医药出版社，2008：190-191.

[3]叶任高，陈裕盛，方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要[J].中国中西医结合肾病杂志,2003,4(6)：355-357.

[4]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第1辑[M].北京，1993：161.

[5]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：162.

[6]张全乐,张红霞.基于“阴阳互根、互用”理论探究难治性肾病综合征中医证治[J].中国中西医结合肾病杂志,2014,15(3)：273-275.

[7]李敏,张冰,刘小青.仙茅对类虚寒大鼠物质代谢及内分泌水平影响的实验研究[J].中成药,2012,34(6)：1011-1014.

[8]李荣群,郑小伟,庄爱文.浅析二仙汤与肾阳虚证[J].浙江中医学院学报,2004,28(4)：12-13.

[9]蔡浔远,王茂泓,吴国庆，等.慢性肾衰竭病机及中医药治疗探析[J].中国中西医结合肾病杂志,2002,3(9)：559-560.

[10]梁宏正,周瑞珍,吴社泉,等.肾综固本汤治疗难治性肾病综合征的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2004,5(6)：352-353.

[11]程庆烁,陈香美,师锁柱,等.中药淫羊藿对慢性肾衰大鼠免疫病理及细胞外基质的影响[J].中华内科杂志,1994,33(2):83-85.

[12]牛效清,王振,李长红，等.仙灵脾对慢性肾衰患者细胞免疫功能的影响[J].黑龙江医药科学,2002,25(5)：44.

[13]李丽英，王海燕，朱世乐,等.黄芪当归对肾病综合征鼠肝白蛋白的表达作用[J].中华医学杂志,1995,75(5)：276-279.

[14]严明.水蛭片辅助治疗难治性肾病综合征31例[J].中国中医药杂志，2008，6(11)：29-30.

[15]张宇,郑为超.红花黄素抗炎作用机制研究概况[J].江苏中医药，2010，42(9)：77-79.

[16]武伟,叶任高,黄烈诚.中西医结合治疗原发性肾病综合征的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2002,3(8)：454-456.

[17]张杰.戴恩来教授治疗难治性肾病综合征验案[J].亚太传统医药,2008,4(1)：65-66.

[18]魏连波,叶任高,陈旭红,等.中西医结合治疗老年人原发性肾病综合征临床观察[J].中国中西医结合杂志,2000,20(2)：99-101.

[19]魏连波，粟德林，叶任高，等.难治性肾病综合征患者血凝学的研究[J].第一军医大学学报,2000,20(4)：370-372.

(本文编辑：李珊珊)

Clinical observation of Guben-tongluo formula on the treatment of refractory steroid-resistant nephrotic syndrome

ZHANGQuanle,ZHANGHongxia,HUANGLidongetal.

DepartmentofNephrology,JingdongYumeiKidneyDiseaseHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicine,Hebei,Sanhe065201

ObjectiveTo observe the clinical effect of Guben-tongluo formula on the treatment of refractory steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS) and explore its mechanism of effect. Methods 70 refractory SRNS patients were randomly divided into two groups. 35 patients in control group were treated by western routine treatment. 35 patients in treatment group were treated by Guben-tongluo formula on the basis of control group treatment. The course was three months in two groups. The improvements of traditional Chinese medicine (TCM) symptoms and physical sign were observed in two groups. The TCM syndrome score, 24 h urine protein excretion, renal injury index, blood lipid parameter and coagulation parameters before and after treatment were compared. The adverse reaction rate was compared between two groups. ResultsThe total effective rate in treatment group (94.29%) was superior to that in control group (77.14%,P<0.05). The improvement rates of TCM symptoms and physical sign after treatment in treatment group were superior to those in control group (P<0.05). The TCM syndrome score, total cholesterol (TC), triglyceride (TG), 24 h urine protein excretion, cystatin C (CysC), plasma fibrinogen (FIB) and plasma D dimmer (DD) after treatment in treatment group were decreased, and the plasma albumin (Alb) was increased, there were statistical significances (P<0.05). The improvements in treatment group were superior to those in control group (P<0.05). There was little improvement on urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Cr) and uric acid (UA) after treatment in two groups (P<0.05). The adverse reaction rate in treatment group (28.75%) was lower than that in control group (62.86%,P<0.05).Conclusion Guben-tongluo formula has some kind of therapeutic effect on SRNS through multiple mechanisms, safe and effective, deserve further study.

Supporting the healthy energy; Nephrotic syndrome; Traditional Chinese herbs theray

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.01.006

张全乐(1978—)，男，主治医师，学士。从事肾内科临床工作。研究方向：应用中医络病、阴阳理论诊治慢性肾脏病。

R282.710.7;R692.053.1

A

1002-2619(2016)01-0019-06

2014-10-21)

※ 项目来源：河北省中医药管理局2013年度中医药类科研计划课题(编号：2013292)