欧阳海，谢胜，康照鹏，王万荣，谢子平，李韬，王金国，谭艳

(湖北医药学院附属人民医院男科，十堰　442000)



15例47，XYY综合征患者的医学助孕研究及相关文献复习

欧阳海，谢胜*，康照鹏，王万荣，谢子平，李韬，王金国，谭艳

(湖北医药学院附属人民医院男科，十堰442000)

目的总结47，XYY综合征患者的临床资料、辅助生殖结局及其子代遗传情况。方法回顾性分析从9 725个辅助生殖周期中筛查出的15例47，XYY综合征患者的一般临床特征、精液参数、妊娠结局、子代情况、子代核型及配偶情况。结果15例患者中有4例无精子症(除1例配偶有甲亢病史外，其余3例配偶妇检无异常)，其中2例睾丸穿刺未见精子，其他2例附睾穿刺可见精子，行ICSI处理；1例隐匿性精子症，1例不射精症，1例极重度少弱精子症，1例畸形精子症(配偶输卵管梗阻)，1例轻度少弱精子症(配偶输卵管积水)，2例轻度弱精子症(1例配偶多囊卵巢综合征，另1例配偶妇检无异常)，治疗后行ICSI处理。4例精液正常的患者中1例考虑性取向有问题(配偶妇检无异常)行宫腔内人工授精(IUI)处理，其余3例(2例配偶有输卵管梗阻和卵巢功能不全，1例配偶妇检无异常)行IVF-ET和ICSI处理。15对夫妇共分娩7例活婴，4男3女，除1例失访外，其余核型均正常。结论47，XYY综合征患者在接受辅助生殖助孕治疗时，其后代出现染色体异常的风险极低，可能是因为精子在受精或者胚胎形成之前会选择性地去除额外的Y 染色体。

47，XYY综合征；辅助生殖技术

【Abstract】

Objective： To summarize the clinical data，pregnancy outcomes of assisted reproductive technology (ART) and genetic traits of offspring in 15 patients with 47，XYY syndrome.

Methods： The clinical histories，semen parameters，pregnancy outcomes，genetic traits of offspring and the spouse’s characteristics in 15 patients with 47，XYY syndrome were retrospectively summarized.

Results： In 15 patients with 47，XYY syndrome，4 patients were azoospermia (the remaining three spouses were normal in gynecological examination except one spouse had a history of hyperthyroidism)，in whom two patients were performed testicular aspiration and no sperm found； another two patients were performed epididymis aspiration and ICSI was conducted with spermatozoa obtained. One patient suffered cryptozoospermia，one anejaculation，one severe oligoasthenozoospermia，one teratozoospermia (spouse with tubal obstruction)，one mild oligoasthenozoospermia (spouse with hydrosalpinx)，and all of them were conducted with ICSI after treatment. Two patients with mild asthenospermia (one spouse with polycystic ovary syndrome and another normal) were performed ICSI. Among the four patients with normal semen，one patient had a problem of sexual orientation (his spouse was normal in gynecological examination) accepted intrauterine insemination (IUI) and another three patients (two spouses with oviductal obstruction and one ovarian dysfunction) were accepted IVF-ET or ICSI. A total of 15 couples delivered 7 live births，four male and three female，the rest were normal karyotype except one patient was lost to follow-up.

Conclusions： The risk of offspring with abnormal karyotype is very low when the 47，XYY syndrome patients accept ART，probably because sperm can be selectively removed a additional Y chromosome prior to sperm fertilization or embryo formation.

(JReprodMed2016，25(8)：701-706)

47，XYY综合征，又称超雄综合征，是性染色体非整倍体(Sex Chromosome Aneuploidy，SCA)中的一种类型，由Sandberg等[1]于1961年首次报道，发病率约为1‰。大部分XYY男性有生育能力，部分患者可出现睾丸发育不良，甚至无精子症，其后代出现染色体异常的风险极低[2]。本文收集了从1997年我院生殖中心成立到2015年10月间9 725个辅助生殖周期中筛查到的15例47，XYY病例，回顾性分析其病例资料，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

1997年1月至2015年10月间在我院生殖中心就诊并进入辅助生殖程序的9 725个周期中，常规行男女双方染色体检查，筛查出15例核型为47，XYY的男性患者。收集并分析夫妇双方的病例资料。

二、研究内容

记录患者的年龄、身高、体重、体重指数(BMI)、睾丸体积、性激素水平、精液质量等；配偶情况包括女方年龄、妊娠史、不育年限、染色体核型等；以及接受辅助生殖助孕治疗后子代情况和子代核型。

相关指标参照以下标准：(1)睾丸体积以毫升(ml)表示，采用北京伟力生产的睾丸体积测量器来衡定；(2)性激素五项测定采用化学发光法，其试剂盒由美国贝克曼库尔特公司提供，测量仪器由天津德普公司提供；(3)由于年份跨度较大，会出现不同版本的精液参数，为统一标准，精液分析相关指标按照世界卫生组织(WHO)标准第4版进行统计；(4)染色体核型分析采用G显带技术，计数30个分裂相。

结　　果

一、患者一般情况

1997年1月至2015年10月间在我院生殖中心接受辅助生殖治疗的9 725个周期中，共检出15例47，XYY综合征患者，在总周期数中所占的比率约为1.5‰。

患者夫妇不育年限1～6年，平均2.7年。

女方年龄22～42岁，平均28.2岁。女方染色体核型均正常。再婚2例。女方怀孕次数(G)、生产次数(P)、存活数(L)、流产次数(A)等情况见表1，其中有妊娠史者4例，包括2例再婚者，其中有2例有正常生产史。15例女性配偶中，2例输卵管梗阻、1例输卵管积水、1例多囊卵巢综合征、1例卵巢功能不全、1例有甲亢病史，其余9例妇科情况未见异常(表1)。

15例男性患者身高175～190 cm(平均179.9 cm)，体重62～80 kg(平均70.1 kg)，BMI 19.4～23.4 kg/m2(平均21.6 kg/m2)；睾丸体积6～20 ml(平均15.7 ml)，2例(病例1和9)睾丸萎缩，其余13例睾丸体积均在正常范围(表1)；15例患者除1例考虑性取向有问题(有正常手淫史)外，其余14例性功能均正常。

二、患者激素水平检测

15例患者中有8例复查性激素水平，其中病例1和9睾丸萎缩，卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)明显升高，睾酮(T)水平下降，提示睾丸功能不足。病例3为极重度少弱精子症，FSH轻度升高，T水平下降，提示睾丸功能轻度受损。另外2例无精子症(病例2和13)、1例性取向有问题者(病例7)、1例隐匿性精子症(病例12)、1例不射精症(病例14)激素水平都在正常范围(表2)。

三、男方精液参数、治疗情况及辅助生殖结局

15例患者中有4例无精子症，1例隐匿性精子症，1例不射精症，1例畸形精子症，1例极重度少弱精子症，1例轻度少弱精子症，2例轻度弱精子症，其余4例精液各项参数基本正常(表3)。

表1　患者夫妇一般情况

注：*婚后育1子，15岁溺亡，拟再生育，2年未育；#女方再婚，初婚时G1P1L1A0，男方初婚；†女方再婚，初婚时G2P0L0A2，男方再婚，初婚育1女

表2　患者激素水平

注：各激素水平成年男性参考范围：FSH：1.27～19.26 U/L；LH：1.24～8.62 U/L；雌二醇(E2)：73.40～275.25 pmol/L；泌乳素(PRL)：0.12～0.59 nmol/L；T：12～37 nmol/L

4例无精子症病例中，2例(病例1、9)睾丸萎缩，FSH和LH水平明显升高，T降低，睾丸穿刺未见精子；其他2例(病例2、13)睾丸体积和性激素水平正常，附睾饱满，附睾穿刺可见精子。1例(病例2)行附睾穿刺取精，ICSI后行2次鲜胚植入，产1男性活婴。1例(病例13)行附睾穿刺，高倍镜每视野可见100～150条精子，其中活动精子5～20条，行精液冷冻，ICSI后行 1次鲜胚植入、2次冻胚植入均失败(表3)。

1例隐匿性精子症患者(病例12)，离心后高倍镜每视野可见1～2条精子，无前向运动精子，睾丸体积和性激素水平正常，给予人绒毛膜促性腺素(HCG)2 000 U肌注(3次/周)、十一酸睾酮80 mg口服(2次/d)。1月后复查精子浓度2.21×106/ml(a级：10%，b级：15%)，行精液冷冻，后行ICSI 3次均失败(表3)。

1例不射精症患者(病例14)，睾丸体积和性激素水平正常，行睾丸穿刺高倍镜每视野可见2～3条精子，ICSI 2次均失败(表3)。

1例畸形精子症患者(病例10)，畸形率93%，行ICSI 2次，1次失败，1次生化妊娠(表3)。

1例极重度少弱精子症患者(病例3)，睾丸体积正常，但激素水平提示睾丸功能受损。给予来曲唑2.5 mg，1次/d，3个月后复查精子浓度4.21×106/ml(a级：5%，b级：10%)，行精液冷冻，ICSI后行1次鲜胚植入，产1女性活婴(表3)。

1例轻度少弱精子症患者(病例6)给予维生素E 200 mg口服(1次/d)、麒麟丸6 g口服(3次/d)。1个月后复查精子浓度24.00×106/ml(a级：12%，b级：25%)，IVF-ET 1次失败，ICSI 2次失败(表3)。

2例轻度弱精子症患者(病例8、11)行ICSI后各产下1例活婴(表3)。

4例精液正常患者中：考虑性取向有问题的患者(病例7)行海绵体药物注射(ICI)和夜间阴茎胀大试验(NPT)检查未见异常，给予万艾可100 mg并指导性生活仍无效，有手淫史，行宫腔内人工授精(IUI)1次，产1女性活婴：另1例患者(病例4)行IVF-ET和ICSI后产2男性活婴；其余2例(病例5、15)行IVF-ET和ICSI均失败(表3)。

四、子代随访

15对夫妇共分娩活婴7例，4男3女，除1例失访外，其余核型均正常(表3)。

表3　各患者精液参数及辅助生殖结局

讨　　论

SCA包括“45，X”、“47，XXY”、“47，XXX”、“47，XYY”、同源嵌合体、X染色体结构变异和Y染色体结构变异等，发生率大概为0.26%[3]，我们在临床中更为熟悉的是克氏综合征，而47，XYY核型作为SCA中的一种类型，是人类Y染色体数目畸变中少见的一种类型。

Grouchy等[4]报道该病在男性新生儿中的发病率约为1.1‰。本病儿童期无明显症状，成年患者可出现身材高大、体型瘦长、长耳、轻度翼状肩、轻度漏斗胸、脾气暴躁、性情古怪、易激惹，具有所谓的反社会性格，但其智力与发育均正常。国外统计，在犯罪者中，47，XYY的比例高于一般人的6倍，犯罪性质多为强奸、暴力行凶和伤害事件[5]。本研究纳入的15例患者中，除1例考虑性取向有问题外，其余14例性功能均正常，女方普遍反应丈夫性欲较强。患者平均身高179.9 cm，体型瘦长，面部和颈部痤疮较多见。

一般认为47，XYY并不是由遗传而来，而是新发生的突变。其机理是由于Y染色体在精子形成过程中减数分裂Ⅱ期不发生分离的结果，从而导致一部分精子含有两条Y染色体，然后与一个X单体组合，这种组合增加了24，YY的发生率，从而也增加了产生47，XYY个体的几率。在精原细胞中期分裂时产生额外的Y染色体的几率约为2%～17%[3，6-7]。

即使是染色体核型正常的个体，其生育能力也存在差别，可表现为生育能力正常、生育能力低下，甚至不育。47，XYY患者大多数性发育正常，具有生育能力，偶可见阴茎短小、睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂等[8]，部分表现为生育力下降或无生育力，在不育男性中发病率为0.2%～0.5%[9-10]。本研究中病例6和15是曾有过正常生育史的。此类患者一般是在面临生育问题需要寻求医学帮助时，意外发现核型异常。

15例患者中有4例精液质量正常。其中病例4的女方在婚前同居时人流1次，导致输卵管梗阻；病例15其女方初婚时有2次流产史，男方初婚时育有1女，女方出现卵巢功能不全；病例5夫妇双方未见明显病因，为不明原因性不育；病例7考虑为患者性取向问题不愿同房所致不育。精液质量正常提示睾丸功能正常，再次证实此类患者可以表现为生育能力正常，其配偶不孕的原因有可能是女方因素导致或者特发性的。

15例患者中有4例为无精子症。其中2例睾丸萎缩，行睾丸穿刺未见精子；另外2例性激素水平正常，查体附睾饱满，考虑梗阻性无精子症，行附睾穿刺可见活动精子。1例隐匿性精子症患者，性激素水平正常，给予HCG和十一酸睾酮治疗后，精子浓度2.21×106/ml，a级：10%，b级：15%，行精液冷冻。1例极重度少弱精子症患者，性激素水平提示睾丸生精功能障碍，给予来曲唑治疗后，精子浓度4.21×106/ml，a级：5%，b级：10%，行精液冷冻。精子生成障碍可能是额外的Y染色体干扰了精子的生成，有学者通过对睾丸组织的超微结构研究检测发现，该病患者曲细精管管腔内精子数量少，生精细胞排列紊乱，生精过程明显阻滞[11]。对于这些生精功能障碍的患者，我们的经验是先给予试验性治疗，复查精液若能满足冷冻的条件，行精液冷冻保存生育力，以避免取卵当天无精子可用的情况。同时我们的研究也观察到精子质量越差，行辅助生殖助孕治疗失败的风险也相对较大。

XYY患者的生殖结局可分为3类[12-14]：(1)有正常的后代；(2)有异常的后代；(3)没有后代。理论上47，XYY可形成4种类型精子：X、Y、XY、YY，与正常卵母细胞结合后可形成4种配子：XX、XY、XXY、XYY，后代染色体异常发生率约为50%[15]。但临床上，47，XYY患者后代染色体异常发生率少见报道，通常为1%或更低[2，16-18]。本研究中15例患者共分娩活婴7人，4男3女，除1例失访外，其余核型均正常。故很多学者对XYY男性进行了大量的减数分裂研究，试图确定额外的Y染色体是在精子发生过程中丢失，还是非整倍体精子产生后，在受精或胚胎发育早期有选择地被消除。Benet等[19]1988年应用体外穿透技术分析XYY男性的精子染色体组分，以确定性染色体和常染色体非整倍性的出现率；其研究否定了XYY男性能增加因次级不分离或染色体间的影响而造成的非整倍体后代的风险，提出关于额外的Y染色体在XYY男性的生殖细胞中消失的假设。Milazzo等[20]通过荧光原位杂交和原位末端标记法研究证实XYY 男性额外Y染色体在生殖细胞减数分裂时期通过凋亡而被清除，进而可发育成正常的23X或23Y 精子，故XYY男性不增加染色体异常后代的风险。因此，此类患者因不孕不育需要接受辅助生殖助孕治疗时，医生应当详尽告知患者此类染色体核型并不增加后代遗传风险，避免增加患者的心理负担。

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[编辑：罗宏志]

ART outcomes in fifteen patients with 47，XYY syndrome and literature review

OUYANG Hai，XIE Sheng*，KANG Zhao-peng，WANG Wan-rong，XIE Zi-ping，LI Tao，WANG Jin-guo，TAN Yan

DepartmentofAndrology，RenminHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan442000

47，XYY syndrome；Assisted reproductive technology

2016-01-14；

2016-03-15

欧阳海，男，湖北十堰人，医学硕士，讲师，泌尿男科学专业.(*

)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.007