严杰，沈青

(解放军第一一七医院 呼吸科，浙江 杭州 310004)

阿托伐他汀联合丹参多酚治疗慢阻肺合并肺动脉高压患者的临床效果

严杰Δ，沈青

(解放军第一一七医院 呼吸科，浙江 杭州 310004)

目的 评价阿托伐他汀联合丹参多酚治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)合并肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)的临床疗效及对血清缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor -1 alpha, HIF-1α)、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)、肾上腺髓质素(adrenal medulla, ADM)的影响。方法 选择30例COPD合并PH患者随机分成2组，各15例。2组均予常规治疗，包括休息、持续低流量吸氧、积极抗感染、止咳祛痰、舒张气管、纠正水电解质平衡等。对照组予阿托伐他汀钙片20 mg口服，1次/天 。观察组予阿托伐他汀钙片20 mg口服，1次/天；丹参多酚200 mg+0.9%氯化钠溶液250 mL，静脉滴注，1次/天。疗程均为10 d。分别于治疗前、后检测6 min步行距离(6 MWD)、血流动力学参数[包括肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、心输出量(cardiac output，CO)、右心室舒张末压(right ventricular end diastolic pressure，RVEDP)]和血清HIF-1α、ET-1、ADM水平。结果 经治疗后，2组6MWD、PASP、CO、RVEDP均较同组治疗前明显改善，观察组较对照组改善更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。经治疗后，2组HIF-1α、ET-1均较同组治疗前明显降低，而ADM均较同组治疗前明显升高(P<0.05)。观察组和对照组比较，HIF-1α、ET-1均明显降低，而ADM明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 阿托伐他汀联合丹参多酚可显著降低COPD合并PH患者的肺动脉压力，提高运动耐量，其作用机制可能与调节HIF-1α、ET-1、ADM的表达有关。

慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；缺氧诱导因子-1α；内皮素-1；肾上腺髓质素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是以气流受限不完全可逆为特点的疾病。COPD急性加重期主要表现为呼吸系统受损，可同时伴有全身炎症反应，病情迁延反复可导致心肺功能不全，严重影响患者劳动能力和生活质量[1]。随着人口老龄化和空气污染加剧，COPD发病率呈逐年上升趋势[2]。肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是COPD患者的常见并发症，COPD合并PH为影响预后的独立危险因素[3]，可显著增加病死率[4]。如早期对肺动脉压力进行有效控制，可显著改善患者症状和预后[5]。目前，COPD合并PH尚无特效治疗方法[6]。本研究旨在评估阿托伐他汀联合丹参多酚治疗COPD合并PH的临床疗效及对血清缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor -1 alpha, HIF-1α)、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)、肾上腺髓质素(adrenal medulla, ADM)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月～2015年12月就诊于解放军第一一七医院的COPD合并PH患者30例。纳入标准：符合COPD诊断[7]；符合PH诊断[8]，即右心导管测量静息状态下肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mmHg，肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤15 mmHg；年龄18～70岁；签署知情同意书。排除标准：近6月内服用内皮素受体拮抗剂、前列腺素衍生物、5-磷酸二酯酶抑制剂或其他血管扩张剂者；合并肺癌等恶性肿瘤者；合并严重肝肾功能异常者；不能完成6 min步行距离(6MWD)检查者。2组患者在年龄、性别、病程等方面均无统计学差异。本研究经解放军第一一七医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：将30例患者用随机数字表法分为2组，各15例。2组均予常规治疗，包括休息、持续低流量吸氧、积极抗感染、止咳祛痰、舒张气管、纠正水电解质平衡等。对照组予以阿托伐他汀钙片(国药准字H20051407，辉瑞制药有限公司)20 mg口服，1次/天 。观察组在对照组治疗基础上，予以丹参多酚(国药准字Z20110011，天津天士力之骄药业有限公司)200 mg+0.9%氯化钠溶液250 mL，静脉滴注，1次/天。疗程均为10 d。

1.2.2 疗效评价：所有患者治疗前、后均接受如下检测：参考标准方法[9]进行6MWD。参考文献[10]进行超声心动图及血流动力学指标检测，包括：肺动脉收缩压(PASP)、心输出量(CO)、右心室舒张末压(RVEDP)。

1.2.3 血清学指标的检测：晨起空腹抽取外周静脉血5 mL，离心取血清，-70 ℃冻存备测。采用酶联免疫(ELISA)法测定血清中HIF-1α、ET-1、ADM水平，按照试剂盒说明书操作。HIF-1α小鼠抗人单克隆抗体(BM0912)、ET-1小鼠抗人单克隆抗体(BM1888)、ADM兔抗人多克隆抗体(BA0630)试剂盒均购至武汉博士德生物科技公司。

2 结果

2.1 2组一般资料的比较 2组患者在年龄、性别、病程、原发病等方面均无统计学差异。见表1。

表1 2组一般资料的比较Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 2组6MWD、血流动力学指标的比较 经治疗后，2组6MWD、PASP、CO、RVEDP均较同组治疗前明显改善，观察组较对照组改善更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组6MWD、血流动力学和血清学指标的比较±s)Tab.2 Comparison of 6MWD, hemodynamics and serological indexes between two ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组血清学指标的比较 经治疗后，2组HIF-1α、ET-1均较同组治疗前明显降低，而ADM均较同组治疗前明显升高。观察组和对照组比较，HIF-1α、ET-1均明显降低，而ADM明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清学指标的比较Tab.3 Comparison of serological indexes between two ±s，ng/L)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

COPD的主要危险因素包括吸烟、职业性粉尘、环境污染、感染及遗传等[11]。COPD合并PH由多因素共同作用所致，缺氧导致肺血管内皮细胞功能、代谢和结构的改变是PH发病的始动因素，而血管内皮受损可进一步导致缺氧相关神经体液因子和血管活性物质的产生和释放异常，血管收缩和舒张因子失衡，最终外周肺血管阻力升高[12]。HIF-1α是机体缺氧反应中关键的核转录因子，并可在调控ET-1、ADM的表达，参与PH形成过程中血管收缩和重塑[13]。ET-1为内皮细胞过度激活或损伤产生的肽类激素，具有强大的收缩血管和促进血管重塑的作用[14]。过表达的ET-1和肺血管内皮细胞上ET-B受体结合，可生产大量氧自由基，进而导致内皮细胞的脂质过氧化损害，形成恶性循环而加重肺动脉高压[15]。缺氧可诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞生产ADM，为循环中ADM的重要来源。ADM可降低肺血管阻力，对维持肺循环稳定、缓解肺动脉压力增高有一定的保护意义[16]。

临床上除了积极控制感染、纠正缺氧、改善微循环等常规措施外，扩张肺血管、减轻肺血管重构、抑制肺小血管内微血栓形成则是治疗COPD合并PH的关键。他汀类药物选择性作用于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，能显著减少胆固醇的合成进而调节脂代谢，同时还能通过抗氧化、抗凝、抗炎、改善肺功能、改善心肌重构等多条途径发挥血管保护作用[17]。COPD在中医属于“肺胀”、“喘证”，病机是气虚、淤血、痰浊，治疗上应“理气化瘀”、“益气固本”、“清化痰浊”。 丹参多酚是从丹参中提取的有效成分，能改善血流动力学、抗血小板聚集、调节血脂代谢和改善内皮细胞功能[18]。

本研究结果显示，常规治疗加用阿托伐他汀可明显地降低肺动脉压力，提高运动耐量。研究显示，他汀类药物可治疗和预防肺动脉高压，延缓肺功能的恶化和降低病死率[19]。本研究中，阿托伐他汀联合丹参多酚能更显著地降低肺动脉压力，提高运动耐量。进一步研究显示，阿托伐他汀联合丹参多酚能显著地降低血清HIF-1α的表达水平，进而调节缩血管隐因子ET-1和舒血管因子ADM的表达。研究显示，COPD合并PH患者的HIF-1αmRNA及蛋白表达均显著升高[20]。研究显示，丹参多酚可降低血清ET-1水平，改善微循环，调节血管内皮功能[21]。

综上所述，阿托伐他汀联合丹参多酚可显著降低COPD合并PH患者的肺动脉压力，提高运动耐量，其作用机制可能与调节HIF-1α、ET-1、ADM的表达有关。

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(编校：席大力)

Clinical efficacy of atorvastatin and salvia miltiorrhiza polyphenols in COPD combined with PH

YAN JieΔ，SHEN Qing

(Department of Respiratory Diseases, The 117th Hospital of PLA, Hangzhou 310004, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of atorvastatin combined with salvianolate in treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with pulmonary arterial hypertension (PH) , and its influence on hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1α), endothelin-1 (ET-1), adrenomedullin (ADM) in serum.Methods30 cases of COPD patients with PH were randomly divided into 2 groups, each of 15 cases. The two groups were given conventional treatment, including rest, continuous low flow oxygen, anti infection, relieving cough and phlegm, relaxing tracheal, correcting water and electrolyte balance. Control group was

Atorvastatin Calcium Tablets 20 mg orally, once daily. Observation group was received Atorvastatin Calcium Tablets 20 mg once daily, once daily; salvianolic 200 mg+0.9% sodium chloride solution 250 mL, intravenous drip, once daily. The course of treatment was 10 d. Before and after treatment, 6 min walking distance(6 MWD) and hemodynamic parameters were detected, including pulmonary artery systolic blood pressure (PASP), cardiac output (CO), right ventricular end diastolic pressure (RVEDP) , and HIF-1, ET-1 and ADM level in serum.ResultsAfter treatment, 6MWD, PASP, CO, RVEDP of the two groups were significantly improved compared with the same group before treatment. But compared with control group, observation group was improved significantly, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, HIF-1 alpha, ET-1 of the two groups were significantly lower than the same group before treatment, but ADM were significantly increaser(P<0.05). Compared with control group, HIF-1 alpha, ET-1 of observation group were significantly decreased, while the ADM was significantly increased, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionAtorvastatin combined with salvia miltiorrhiza polyphenols can significantly reduce the pulmonary artery pressure in patients with COPD and PH, increase exercise tolerance, and its mechanism maybe related to the regulation of the expressions of HIF-1, ET-1 and ADM.

chronic obstructive pulmonary diseases; pulmonary hypertension; hypoxia inducible factor -1 alpha; endothelin -1; adrenal medulla

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.016

严杰，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：呼吸病学，E-mail：y8330576177@163.com。

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