张成，高斌

(1.宁夏灵武市人民医院 心内科，宁夏 银川 750000；2.宁夏盐池市人民医院 心内科，宁夏 银川 750000)

比索洛尔与曲美他嗪联用对高血压心肌肥厚患者心肌重构的抑制作用

张成1Δ，高斌2

(1.宁夏灵武市人民医院 心内科，宁夏 银川 750000；2.宁夏盐池市人民医院 心内科，宁夏 银川 750000)

目的 探讨比索洛尔与曲美他嗪联用对高血压心肌肥厚患者心肌重构影响的研究。方法 选取2015年6月～2016年6月于宁夏灵武市人民医院以高血压合并心肌肥厚为诊断而收入院的患者86例，随机分为2组，对照组43例，予临床常规治疗；实验组43例，予比索洛尔联合曲美他嗪治疗。观察2组患者治疗前后血压、心脏彩超、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、基质金属蛋白酶-3(MMP3)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平变化。结果 与治疗前比较，2组患者治疗后的血压、室间隔厚度(IVST) 、舒张末左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室质量指数(LVMI)以及血清TNF-α、MMP3、CRP水平均明显降低；治疗后与对照组比较，实验组血压、IVST 、LVPWT、LVMI以及血清TNF-α、MMP3、CRP水平均明显低于对照组，以上结果差异均有统计学意义(P<0.05)，实验组的总有效率为81.40%，高于对照组的总有效率58.14%(P<0.05)。结论 比索洛尔与曲美他嗪联合应用能有效抑制高血压心肌肥厚患者心肌重构，具有较好的临床疗效。

比索洛尔；曲美他嗪；联用；高血压；心肌肥厚；心肌重构

高血压是循环系统最常见的临床疾病之一，是心脑血管致病的最主要危险因素[1-2]。流行病学数据显示，我国高血压患者多达2.5亿人，发病率高达25%[3]，其发病率之高足以引起临床工作者注意。然而，高血压早期并无明显临床症状，且早期并发症发病率较低，并不能引起患者重视，直接导致高血压检出率和治疗率较低。研究指出，血压长期处于较高水平，对心、脑、肾等靶器官造成较大损害，导致冠心病、高血压肾病甚至脑出血等并发症的发生[4]。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是高血压患者较为常见的临床并发症[5]，若治疗不及时，长而久之则会导致心力衰竭、恶性心律失常、猝死等，对患者的生命安全带来了较大威胁。比索洛尔是常用的β受体阻滞剂，10多年前被欧美国家指南推荐为高血压治疗的一线药物[6]，亦是治疗心律失常的常用药物。曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是近年来具有影响心肌代谢作用的新型药物，通过改善心肌代谢而达到保护心肌细胞的作用，临床多用于治疗缺血性心肌病[7-8]。已有文献指出，比索洛尔和曲美他嗪均具有保护高血压左室心肌肥厚的作用，但两者联合治疗是否具有更好的临床疗效却鲜见报道。本研究通过观察患者心脏彩超、血压和炎症因子的变化，以探讨对其心肌重构的抑制作用和临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例采集为2015年6月～2016年6月于宁夏灵武市人民医院心内科以高血压合并心肌肥厚为诊断而收入院的患者86例，通过随机数字表法随机分为实验组和对照组2组。其中实验组43例，男性24例，女性19例，年龄46～72岁，平均(57.26±7.68)岁，病程2～6年，平均(3.28±1.29)年，平均收缩压(168.47±24.09)mmHg，平均舒张压(96.56±13.82)mmHg；对照组43例，男性22例，女性21例，年龄44～70岁，平均(59.73±7.82)岁，病程2～6年，平均(3.13±1.05)岁，平均收缩压(169.53±24.21)mmHg，平均舒张压(97.37±13.85)mmHg。2组患者性别、年龄、病程、血压等一般资料均无统计学差异。本研究已通过伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

高血压诊断标准：参照2007年欧洲高血压学会和心脏病学会联合颁布的《2007年ESH/ESC高血压病指南》[9]中关于原发性高血压的诊断标准：①患者收缩压≥140 mmHg；②患者舒张压≥90 mmHg；③连续3次不同时间点测量血压均达到以上诊断标准，①或②可同时满足，亦可只满足其一。

心肌肥厚诊断标准：参照2011年美国心脏协会(AHA)颁布的《肥厚型心肌病诊断指南》[10]中关于心肌肥厚的诊断标准：经心脏超声显示：室间隔厚度(IVST)≥1.0 cm，左心室心肌质量指数(LVMI)男性>130 g/m2，女性>110 g/m2。

纳入标准：参照高血压诊断标准和心肌肥厚诊断标准，拟定以下纳入标准：①患者符合高血压、心肌肥厚诊断标准；②患者及其家属自愿并同意接受本研究所采用治疗方案，并签署知情同意书；③患者就诊前2个月内未就诊治疗或使用其他相关治疗性药物者。

排除标准：①患者或其家属不同意本研究方案；②患有严重精神系统疾病不能配合治疗者；③不符合纳入标准者；④顽固性高血压，经三联降压药物治疗后收缩压仍≥160 mmHg者；⑤同时患有房颤、房室传导阻滞以及病窦综合征等心脏系统疾病者；⑥对本研究所用比索洛尔或曲美他嗪过敏者。

脱落标准：由于以下原因患者未能全程参与本研究视为脱落：①患者依从性较差不按规定剂量服用药物；②患者中途并发急性心肌梗死或严重心衰急需更换治疗方案者；③患者要求撤回知情同意书，放弃研究者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：严格参照2010年由中国高血压联盟以及国家心血管病中心颁布的《中国高血压防治指南2010》[11]中关于高血压心肌肥厚的治疗原则进行治疗：所有患者在入院后尽快完善相关理化检查，予内科Ⅱ级护理，低盐低脂饮食，血压测量1次/天。若治疗过程中患者出现心悸、心慌、心绞痛等急性发作，应及时予相关内科对症处理，必要时予经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)处理。对照组：予常规降压药物治疗，根据血压控制情况，予硝苯地平控释片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130115)30 mg口服，1次/天，若血压控制不理想，依次加用美托洛尔25 mg口服，1次/天，呋塞米等利尿剂，卡托普利12.5 mg口服，1次/天。患者若伴有轻微心功能不全，予加用呋塞米剂量或加用地高辛0.125 mg口服，1次/天，以增加心肌收缩力。直至临收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg。共治疗8 w。实验组：在对照组相同的常规治疗基础上，加用比索洛尔(Merck KGaA，Darmstadt，批准文号：H20100677)2.5 mg口服,1次/天，联合曲美他嗪(施维雅制药有限公司，批准文号：H20055465)20 mg口服,3次/天。患者若伴有轻微心功能不全，予加用呋塞米剂量或加用地高辛0.125 mg口服,1次/天，以增加心肌收缩力。直至临收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg。共治疗8 w。

1.2.2 观察指标及检测方法：全部患者在治疗前后均于清晨空腹抽取5 mL肘静脉血，静置30 min后，以2 000 r/min转速离心15 min，抽取上层血清，装入EP管中，并标明姓名、性别、年龄、随机号、组别及日期等，放于-80 ℃冰箱中保存备用。

1.2.3 血压和24 h动态心电图检测：血压在医师单盲下测量，测量2次取平均值。治疗前后予患者24 h动态心电图仪(惠普，Z640)监测患者24 h内室早和室上早发生情况。

1.2.4 超声心动图心室结构：通过采用彩色超声心脏诊断仪检测患者心室结构，参照美国超声心动图协会提供的检测方法予以测量：患者左侧卧位，连续测量3～5个心动周期[12]。检测指标有：舒张末室间隔厚度(IVST)、舒张末左心室后壁厚度(LVPWT)、舒张末左心室横径(LVDD)，并通过测量患者身高、体重，结合以上数据计算患者左心室质量指数(LVMI)，计算公式参照刘洁琳等[13]计算方法。

1.2.5 血清TNF-α、MMP3、CRP水平：取患者预留血清2 mL，采用双抗体免疫夹心法检测患者肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，试剂盒由上海邦奕生物科技有限公司提供；取患者质量前后预留血清2mL，行酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，Elisa)检测患者血清基质金属蛋白酶-3(MMP3)水平。

1.2.6 临床疗效：临床疗效评定标准参照潘秀娣等[14]、黎清华等[15]研究结果予以评定。治愈：患者心悸、胸闷、头晕、头痛等症状或体征完全消失，血压控制在正常水平，IVST恢复至正常水平；显效：患者心悸、胸闷、头晕、头痛等症状或体征明显好转，血压基本控制在正常水平，IVST基本恢复至正常；有效：患者心悸、胸闷、头晕、头痛等症状或体征均有好转，血压控制尚可，但仍高于正常水平，IVST有所恢复，但仍高于正常水平；无效：患者心悸、胸闷、头晕、头痛等症状或体征未见明显改善，血压控制较差，未见降低或有升高，IVST未见减低或有增高。总有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者心律失常及血压比较 治疗后2组患者的室早次数、室上早次数、收缩压及舒张压均较治疗前降低(P<0.05)，且治疗后实验组患者的室性期前收缩次数、室上性早搏次数均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者患者心律失常及血压比较±s)Tab.1 Comparison of arrhythmia and blood pressure between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者心室结构比较 8 w治疗后，2组患者的IVST、LVPWT及LVMI水平均较治疗前降低(P<0.05)，且治疗后实验组患者IVST 、LVPWT及LVMI水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者心室结构比较±s)Tab.2 Comparison of ventricular structure between two ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 2组患者血清TNF-α、MMP3、CRP水平比较 治疗后2组患者的血清TNF-α、MMP3、CRP水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗后实验组患者的血清TNF-α、MMP3、CRP水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表 3。

表3 2组患者血清TNF-α、MMP3、CRP水平比较Tab.3 Comparison of serum TNF-α,MMP3,CRP between two ±s)

*P<0.05，同组治疗前后比较，compared with same group pre-and post-treatment；#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.4 2组患者临床疗效比较 经8 w治疗后，实验组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者临床疗效比较情况[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical effective rate[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

高血压患者发生心肌肥厚的主要原因为心脏对长期高血压适应性代偿，其发生原因与血液动力学、神经体液因素以及炎症因子的改变密切相关。血压是导致高血压患者左心室肥厚、心室重构的最主要、最直接因素。有学者研究指出，这说明左心室肥厚的发生与血压的水平密切相关。心肌肥厚主要包括心肌细胞肥大、非心肌细胞增生以及心肌间质纤维化三种情况，其具体发病机制主要包括以下两点：一，高血压导致血流动力学改变，心肌负荷过重所致心肌肥厚；二，儿茶酚胺、肾素、血管紧张素等内分泌异同异常所致心肌肥厚。高血压伴心肌肥厚患者死亡率是较单纯性高血压患者的2～4倍[16]，因此，早期及时的干预措施，能有效抑制患者心肌重构，降低高血压心肌肥厚患者的死亡率。

心率失常是高血压心肌肥厚患者常见并发症，我们的研究结果显示，治疗前2组患者24 h内室早和室上早发生次数均较高(P<0.05)，其原因可能与患者心肌肥厚部位细胞排列紊乱，心肌纤维增粗，导致临近细胞复极时间差异增大，极易诱发折返性室性心动过速、室早和房早。治疗后，实验组患者经治疗后，其血压和心率失常发生率明显低于对照组(P<0.05)，其原因可能与应用比索洛尔和曲美他嗪治疗有关。研究指出，比索洛尔能阻滞心肌β受体，通过降低心率和心肌收缩力，抑制交感神经兴奋，降低心肌耗氧，而达到抑制心律失常的作用，且比索洛尔能通过阻断运动中枢β受体，降低交感神经压力达到降压目的。

对于高血压心肌肥厚患者，心肌重构的逆转和保护是治疗的主要目的。我们的研究结果显示，实验组患者治疗后其心室指标明显优于对照组。曲美他嗪是一种新型的影响心肌代谢的药物，通过改变代谢底物、抑制游离脂肪酸β氧化，降低对心肌的损伤，抑制心肌重构，这可能是实验组患者疗效优于对照组的原因之一，而比索洛尔的降低心脏负荷、增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，以及逆转心室重构的作用可能是实验组疗效优于对照组的原因之二。MMP3调控的细胞外基质再生及水解的失衡，是心室重塑的重要过程，而TNF-α是促进心肌成纤维细胞MMP3蛋白表达升高的主要因子，因此MMP3和TNF-α水平与心肌重构程度呈正比。高血压患者多伴有血清CRP水平升高，本研究结果亦证实这一点，但其是否与心室重构有关还有待进一步深入研究。经治疗后，实验组患者血清MMP3、TNF-α和CRP水平均低于对照组(P<0.05)，从以上三者与高血压患者心室重构程度关系解释，比索洛尔联合曲美他嗪具有较好的抑制高血压心室肥厚患者心肌重构的作用，且具有较好的临床疗效。

本研究通过对86例高血压心肌肥厚患者血压、心律失常发生率、心脏超声、血清MMP3、TNF-α、CRP水平比较分析，证实了比索洛尔联合曲美他嗪能有效抑制高血压心肌肥厚患者心肌重构，降低血压水平，且具有较好的临床疗效。在下一步研究中，将对比索洛尔和曲美他嗪改善心室功能的药理作用制进行更深层次的探究，为本实验出现的研究结果做出解释。

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(编校：薛雪)

Inhibition effect of bisoprolol combined with trimetazidine on myocardial remodeling in hypertensive myocardial hypertrophy

ZHANG Cheng1Δ, GAO Bin2

(1.Department of Cardiology, Lingwu People’s Hospital of Ningxia, Yinchuan 750000, China; 2.Department of Cardiology, People’s Hospital of Yanchi City, Yinchuan 750000, China)

ObjectiveTo investigate the myocardial remodeling inhibition effect of bisoprolol combined with trimetazidine in the treatment of hypertensive myocardial hypertrophy.Methods86 cases with hypertension and cardiac hypertrophy in Lingwu People’s Hospital of Ningxia from June 2015 to June 2016 were selected and randomly divided into two groups,43 cases in the control group

routine clinical treatment,43 cases in the experiment group received more with bisoprolol combined with trimetazidine treatment.Blood pressure,ultrasonic cardiogram,levels of serum TNF-α,MMP3 and CRP were compared before and after the treatment.ResultsCompared with before treatment,levels of blood pressure,IVST,LVPWT,LVMI,MMP3,TNF-α and serum CRP significantly decreased after treatment,and compared with the control group,levels of blood pressure,IVST,LVPWT,LVMI,MMP3,TNF-α and serum CRP in the experiment group were lower,the differences were statistically significant (P<0.05),and the effective rate in the experiment group was higher than the control group(P<0.05).ConclusionBisoprolol combined with trimetazidine can effectively inhibit the remodeling of hypertension in patients with myocardial hypertrophy,has good clinical efficacy.

bisoprolol; trimetazidine; combination; hypertension; myocardial hypertrophy; myocardial remodeling

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.013

张成，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：心衰治疗，E-mail：combine73@126.com。

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