贺家伟，应俊强，陈华燕，陶娟娟（浙江新和成股份有限公司研究院，浙江　新昌　312500）



替普瑞酮合成方法分析

贺家伟，应俊强，陈华燕，陶娟娟
（浙江新和成股份有限公司研究院，浙江新昌312500）

摘要：替普瑞酮是一种抗消化性溃疡药。能促进胃粘膜、胃粘液的主要防御因子高分子糖蛋白的合成，增加粘液中磷脂的浓度，从而起到保护胃粘膜的作用。综述了近几年替普瑞酮的研究进展，详细讨论了替普瑞酮的合成方法以及专利情况，对替普瑞酮的研究有重要的价值。

关键词：替普瑞酮；抗胃溃疡药；合成

0　引言

替普瑞酮（Teprenone），化学名：6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮，是（5E，9E，13E）-型和 （5Z，9E，13E）-型的几何异构体混合物（3:2），是日本卫材株式会社于1984年上市的抗消化性溃疡药［1］。

1　合成方法

本产品最早的化合物专利由卫材株式会社于1978年申请，现在已保护到期。近年有日本、中国、韩国申请的工艺专利，以卫材于1978年申请的德国专利DE2822727为基础，下面分别分析各合成路线的不同点。

1.1以香叶基溴为原料的合成方法

专利DE2822727的方法［2］：以香叶基溴为原料，与乙酰乙酸乙酯反应，柱层析后得到产品；香叶基溴5位异构体为3：2的香叶基溴原料提供是本路线的难点。

1.2以橙花叔醇为原料的合成方法

文献［3-4］用橙花叔醇经Carroll反应得到（5E，9E）-及（5Z，9E）-法尼基丙酮混合物后，经-55℃～-30℃深度冷冻分离出含量90％的（5E，9E）-法尼基丙酮，然后经过格氏反应，Carroll反应制得替普瑞酮产物，该路线分离操作难度高，且导致终产物构型复杂，难以纯化。文献［5］也以橙花叔醇为原料，通过精馏分离（5E，9E）-及（5Z，9E）-法尼基丙酮混合物得到含量大于97％的 （5E，9E）-法尼基丙酮，然后经过格氏反应和Carroll反应得到替普瑞酮产品，该路线的难点在于精馏要在较高的真空条件下操作，釜温较高，容易变质。

1.3以异戊二烯为起始原料的合成方法

专利KR20030068979［6］以异戊二烯与苯亚磺酰氯反应得到4-氯-2-甲基-2-丁烯基苯基砜，4-氯-2-甲基-2-丁烯基苯基砜与乙酰乙酸乙酯反应得到2-甲基-1-苯磺酰基-2-烯-6-庚酮，此2-甲基-1-苯磺酰基-2-烯-6-庚酮的酮基用新戊二醇保护，再与法尼基卤代物缩合成C20砜，还原脱去苯磺酰基，脱酮基保护得到产品。本路线要以全反式法尼基卤代物为原料，不易得到；用金属锂脱砜基是合成难点，并且成本高。

1.4以全反香叶基芳樟醇为原料的合成方法

KR20080111777的方法［7］：以全反式香叶基芳樟醇为原料，与双乙烯酮缩合得到产品。如何得到本路线的原料全反式香叶基芳樟醇是该路线的关键所在。

1.5CN101343219A的方法

方法［8］以全反式法尼醇为原料，先将全反式法尼醇与对甲苯磺酰氯反应得到法尼醇对甲苯磺酸酯，再将法尼醇对甲苯磺酸酯与乙酰乙酸乙酯反应得到法尼基丙酮，法尼基丙酮与乙烯基氯化镁反应得到全反式香叶基芳樟醇，然后与乙酰乙酸乙酯反应得到产品。但本路线要以全反式法尼醇为原料，而全反式法尼醇不易得到。

1.6一种全反式替普瑞酮的合成方法

有报道替普瑞酮起药效作用的为全反式替普瑞酮异构体［9］，而全反式替普瑞酮研究较少［9-12］，文献［13］以香叶醇 （1）和乙酸香叶酯（4）为原料，化合物1经溴化和亚磺酰化反应合成香叶基砜（3）［14-15］，化合物 4经甲基取代烯丙位氧化［16］、还原和溴化反应合成中间体 （6），化合物3和6在碱作用下偶联生成产物 （7），化合物7在锂液中脱除砜基生成香叶基香叶醇 （8）［17］，化合8再经溴化、烷基化和脱羧反应合成全反式替普瑞酮（10），合成路线如下 ：

2　结束语

替普瑞酮作为一种广谱的抗溃疡药，对各种实验性溃疡及胃粘膜病变都有较强的抗溃疡作用以及胃粘膜病变的改善作用，对其合成路线研究具有十分重要的社会意义，如何得到其高纯度的中间体 （5E，9E）-法尼基丙酮或香叶基香叶醇则是至关重要的一步。

参考文献：

［1］谢长和．胃溃疡的药物治疗进展 ［J］．药学进展，1998，22 （2）：101-106.

［2］Kijima S，Yamatsu T.Therapeutic preparations for peptic ulcers comprising aliphatic ketone derivative:JP，2822727 ［P］.1978-05-24.

［3］TakayamaK，Sakaguchi T.Preparation of△6-trans-nerolidol and△5-trans-famesylacetone：JP，02004726［P］．1990-01-09.

［4］Vig O P，Sharma S O，Bari S S，et al.Terpenoids.part CXXXVI.Synthesis of geranylfarnesol［J］.Indian J.chem.，SetB，17B（1）:31-33.

［5］陈海荣.替普瑞酮合成工艺改进［J］.中国医药工业杂志，2004，35（8）：449-450

［6］ Koo S H，Yang J D.Practical synthetic method of teprenone：KR，20030068979［P］.2003-08-25.

［7］ Rhee H J，Byun E Y.Aprocess for preparing tepreone: KR，20080111777［P］.2008-12-24.

［8］ 曾庆乐.替普瑞酮的合成方法：CN，101343219A［P］. 2009-01-14.

［9］ Saucy G，Cohen N.Method of marking teprenone:WO，0203981［P］.2002-01-17.

［10］Shizumasa K，Isao Y，Yuichi I，et al.Therapeutic preparations for peptic ulcers comprising aliphatic ketone derivative:US，4169157［P］.1979-09-25.

［11］Itor M，Tsujide K.Therapeutic and prophylactic agent for gastritis:US，4814353［P］.1989-03-21.

［12］Sato K，Inoue S，Ota S.Synthesis of isoprenoid ketones［J］. J.Org.Chem.，1970，35（3）:565-566.

［13］黄栋，陈志荣.全反式替普瑞酮的化学合成研究［J］.化学试剂，2005，27（11），641-642.

［14］Klei A，Robertus L P.Synthesis and spectroscopic characlerization of［1-14C］ubiquinone-2，［1-14C］-5-demethoxy-5-hydroxyl ubiqiu none-2，and［1-14C］-5-demethoxy ubiquinone-2［J］.Eur.J.Org.Chem.，2002:3015-3023.

［15］何宗耀，曾隆梅.香叶基砜的合成方法研究 ［J］.化学试剂，2000，22（3）：186.

［16］Fairlamb J S，Dickinson J M，Pegg M.Selenium dioxide emethyl oxidetione of suitably protected geranyl derivatives synthesis of famesylmimics［J］.Tetrahedon Lett.，2001，42 （11）:2205-2208.

［17］Sato K，Inoue S.Stereoselective aynthesis of solanesol and all trans-decaprenol［J］.J.Chem.Soc.Pekin Trans.I，1981，981（3）:761-769.

The Analysis for the Synthesis of Teprenone

HE Jia-wei，YING Jun-qiang，CHEN Hua-yan，TAO Juan-juan
（NHU Technology Center，Xinchang，Zhejiang 312500，China）

Abstract:Teprenone is a kind of anti digestive ulcer drug.It promotes the gastric mucosa of gastric mucusmainly defensive factorsmacromolecule glycoprotein synthesis，and increases the phospholipids inmucus，thus to protect the gastricmucosa.This paper reviewed the research progress，the synthesismethod and patents of teprenone in detail in recent years.The analysis has an important value for the study of teprenone.

Keywords:Teprenone；anti-gastric ulcer drugs；synthesis

文章编号：1006-4184（2016）6-0013-04

收稿日期：2016-03-14

作者简介：贺家伟（1987-），男，助理工程师，从事原料药研发工作。E-mail:kjhejiawei@126.com。