徐永吉,李文楷,刘　杰,陆远富

(遵义医学院基础药理省部共建教育部重点实验室，贵州 遵义　563000)



利福平对小鼠的肝毒性及胆酸代谢基因的影响

徐永吉,李文楷,刘杰,陆远富

(遵义医学院基础药理省部共建教育部重点实验室，贵州 遵义563000)

摘要：目的观察利福平长期给药引起小鼠的肝损伤及其对胆汁酸代谢通路相关基因的影响。方法1 d 1次灌胃给予♂昆明种小鼠180 mg·kg-1利福平连续30 d与90 mg·kg-1利福平连续90 d；麻醉取血、肝脏，称肝重，检测血清谷丙转氨酶(ALT)，观察肝脏组织的病理变化；提取肝脏总RNA并采用RT-PCR法检测胆汁酸代谢相关基因mRNA的表达情况，提取肝脏总蛋白并采用Western blot 法检测相关蛋白的表达。结果连续给予利福平180 mg·kg-130 d和90 mg·kg-190 d，小鼠肝重系数增加，肝脏发生明显病理改变，表现为肝细胞水肿、羽毛样变性与脂肪变性，且利福平180 mg·kg-130 d病理改变较严重；连续给药180 mg·kg-1利福平30 d可使胆酸代谢基因胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、法尼醇受体(FXR)、小分子异源二聚体伴侣(SHP)表达增加，胆盐输出泵(BSEP)的表达降低；连续给药90 mg·kg-1利福平90 d，仅可发现胆酸代谢基因胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表达增加。结论利福平对小鼠具有明显肝毒性，引起胆汁淤积性肝损伤；其影响CYP7A1与BSEP的基因表达可能是其导致胆汁淤积性肝损伤的机制之一。

关键词：利福平;肝毒性;胆酸代谢;胆汁淤积;CYP7A1;BSEP

利福平(rifampicin,RFP)做为目前预防和治疗结核病的一线药物，在临床上常与异烟肼合用以增强疗效。正常剂量短期服用利福平其肝毒性较小，而长期或大剂量则具有明显的肝毒性，利福平引起的肝损害是由于与蛋白结合、药物的肝肠循环延长、竞争性抑制胆红素的排泄、引起肝细胞紧密连接蛋白被破坏、肝内胆汁淤积[1]，导致黄疽和肝细胞的坏死，但其分子机制未见有文献明确的阐述。……