胡芯华，张　霞，刘大凤，张碧英，李　静，王　永，包　蕾，欣　怡，兰丽娟，刘亚玲

成都市公共卫生临床医疗中心(成都　610061)

乙肝病毒对慢性乙肝患者代谢参数的关联性分析*

胡芯华，张霞，刘大凤△，张碧英，李静，王永，包蕾，欣怡，兰丽娟，刘亚玲

成都市公共卫生临床医疗中心(成都610061)

【摘要】目的探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者病毒相关因素对代谢参数的影响。方法分析110例CHB患者不同乙肝病毒(HBV)携带年限组、不同HBV DNA病毒载量组各项代谢参数的差异。结果1)胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及空腹血糖(FPG)随着HBV携带年限延长而升高，差异有统计学意义(P<0.05)；2)与其他HBV DNA水平组比较，HBV DNA≥108 uIU/mL组总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平更高，HBV DNA在103～105组肝脂肪化比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论CHB患者HBV携带年限、病毒载量均对代谢参数有影响：HBV携带年限越长越易导致胰岛素抵抗及糖代谢异常；病毒载量高易导致脂代谢异常及肝脂肪化。

【关键词】慢性乙肝；病毒因素；代谢参数；影响；分析

慢性乙型肝炎(CHB)患者常见糖脂代谢异常、脂肪肝等并发症[1-3]。研究发现，乙肝病毒(HBV)感染可导致胰岛素抵抗[1,4]，HBV X蛋白可诱导转基因鼠脂肪合成相关基因的表达和炎症[5]，从而导致糖脂代谢的异常。那么，哪些病毒因素会对代谢参数产生影响，影响程度如何，目前尚不清楚。为此，本研究拟分析入组课题“慢性乙型肝炎患者胰岛素抵抗与肝脏炎症及纤维化关系研究”的110例患者影响代谢异常的病毒因素，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2012年1月1日至2013年6月30日在成都市公共卫生临床医疗中心传染门诊就诊的CHB患者110例。CHB、高血压病、血脂异常、糖代谢异常及糖尿病诊断标准参见文献[6-10]。纳入标准：1)门诊CHB或乙肝后肝硬化患者；2)同意行无创肝脏超声弹性测定者。排除标准：1)肝癌患者；2)合并其他肝炎病毒感染者；3)伴有腹水者；4)失代偿期肝硬化者；5)近6个月有以下情况之一者：①肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥5正常值上限(ULN)；②天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≥5ULN；③总胆红素(TB)≥2ULN；④凝血酶原活动度(PTA)≤60%。

1.2测量及检查方法[3]

1.2.1血压的测量采用水银柱式血压计测血压，患者测量前30 min内禁止吸烟、饮咖啡，排空膀胱，且至少安静休息5 min。患者取坐位，裸露右上臂，肘部与心脏处于同一水平。选择合适的袖带(袖带内气囊至少包住上臂80%)紧贴缚在患者上臂，袖带下缘在肘弯上2.5 cm，将听诊器的探头置于肘窝肱动脉处。快速充气，气囊内压力达到桡动脉搏动消失并再升高30 mm Hg(约4.0 kPa)，然后以恒定速率(2～6 mm Hg/s)缓慢放气。放气过程中观察柯氏音第Ⅰ时相和第Ⅳ时相水银柱凸面的高度，收缩压(SBP)计数取柯氏音第Ⅰ时相，舒张压(DBP)计数取柯氏音第Ⅳ时相。相隔2 min后重复测量，取两次测量的平均值；若两次测量相差>5 mm Hg， 则再相隔2 min测量第3次，取3次的平均值。

1.2.2代谢指标检查患者过夜空腹≥12 h，并于次日上午8：00抽空腹静脉血及75 g葡萄糖负荷后30 min、1 h和2 h血测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)及其他各时间点血糖、胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c)。计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5、稳态模型胰岛β细胞功能(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。血糖测定用葡萄糖氧化酶法，采用BIO-RAD公司半自动DiasSTAT Model 550分析仪测定，药盒购自浙江东欧生物制品公司；胰岛素测定用电化学发光免疫法测定，采用ROCHE公司全自动Elecsys 2010分析仪测定；HbA1c用高压液相层析法测定，采用TOSOH公司全自动糖化血红蛋白(G7)分析仪，药盒购自美国BIO-RAD公司。

1.2.3其他实验室指标检查清晨8：00抽患者空腹静脉血测定血脂、尿酸(UA)、血纤维化5项、肝功能、肾功能、电解质、血常规、凝血全套、心肌酶谱、免疫球蛋白、乙肝标志物和HBV DNA。血脂、UA、肝肾功、心肌酶谱及电解质采用全自动生化分析仪酶法进行测定(采用ROCHE公司全自动E170，药盒购自美国BIO-RAD公司)。血常规采用全自动血液细胞分析仪酶法进行测定(采用XFA6100A型血液细胞分析仪，药盒购自美国BIO-RAD公司)。凝血全套采用血凝分析仪酶法进行测定(采用PUN-2048A血凝分析仪, 药盒购自美国BIO-RAD公司)。乙肝标志物采用化学发光分析仪化学发光法进行测定(采用Elecsys2010分析仪测定, 药盒购自美国BIO-RAD公司)。免疫球蛋白测定采用免疫比浊法(采用WBS-100微生物比浊法测定仪，药盒购自美国BIO-RAD公司)。血纤维化5项采用化学发光分析仪化学发光法进行测定(采用Elecsys2010分析仪测定, 药盒购自美国BIO-RAD公司)。HbA1c用高压液相层析法测定(采用TOSOH公司全自动糖化血红蛋白(G7)分析仪，药盒购自美国BIO-RAD公司)。HBV DNA采用荧光定量PCR法进行测定(采用ABI荧光定量PCR仪, 药盒购自美国BIO-RAD公司)。

所有指标均由专人记录，由研究人员对记录进行检查、核定，以确保记录的真实、准确。

1.3统计学方法

2结果

2.1一般情况及各项指标

110例CHB患者中，男90例，女20例；年龄19～76(43.86±14.38)岁；HBV携带平均年限6.50年，其中携带年限<5年者47例，5～10年者31例，>10年者32例；CHB平均病程4.37年；HBeAg阳性40例，HBeAg阴性70例；HBV DNA<103uIU/mL者51例，103～105uIU/mL者24例，105～108uIU/mL者24例，≥108uIU/mL者11例。

2.2HBV因素组间代谢参数的差异

2.2.1不同HBV携带年限组间代谢参数的差异HBV携带年限≥10年者HOMA-IR及空腹血糖较高，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；其他代谢指标组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1　不同HBV携带年限组间代谢参数的差异±s)

注:▲表示原始数据不服从正态分布,经LN转换后再进行统计分析,LN结果进行en(EXP)转换。TG为甘油三酯，HDL-c为高密度脂蛋白胆固醇

2.2.2不同HBV DNA水平组间代谢参数的差异HBV DNA≥108uIU/mL者有更高的TC及LDL-c，HBV DNA在103uIU/mL者则有更高比例的肝脂肪化，差异有统计学意义(P<0.05)；其他代谢指标组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2　不同HBV DNA水平组间代谢参数的差异

注:▲表示原始数据不服从正态分布，经LN转换后再进行统计分析，LN结果进行en(EXP)转换

2.2.3HBeAg阳性与阴性组间代谢参数的差异HBeAg阳性与阴性组年龄比较，差异有统计学意义(37.38岁vs47.57岁，t=-3.789，P<0.001)；其他代谢指标组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

本研究显示，HBV携带年限≥10年者HOMA-IR和FPG更高，提示随着HBV携带年限≥10年，胰岛素抵抗程度更高，更易导致糖代谢的异常。但目前国内外尚无HBV携带年限影响胰岛素抵抗的相关文献报道。本研究还显示，HBV DNA≥108uIU/mL者TC及LDL-c更高；HBV DNA在103～105uIU/mL者肝脂肪化比例更高，表明HBV载量越高，越容易导致脂代谢异常和肝脏脂肪化，与国内报道[11-12]类似。张鹏飞等[11]报道，CHB合并脂肪变患者UA、LDL-c和TG均显著高于单纯CHB患者；体质量指数(BMI)和LDL-c水平升高是男性CHB患者合并肝脂肪变的危险因素。颜华东等[12]认为，CHB患者血脂水平受肝脏合成功能以及HBV本身因素影响。HBeAg阳性与阴性组各代谢指标组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明现阶段HBeAg阳性与否对代谢参数无明显影响。

而关于HBV感染影响糖脂代谢的机制，研究[1,4]发现，HBV感染通过增加肿瘤坏死因子和细胞因子抑制剂SOCS-3以抑制磷酸肌醇3激酶磷酸化及蛋白激酶磷酸化，从而阻断葡萄糖转运子4的磷酸化，避免细胞摄取葡萄糖，进而导致胰岛素抵抗：产生过量肿瘤坏死因子磷酸化胰岛素受体底物1和2，增加细胞因子抑制剂SOCS-3的生成。

胰岛素抵抗使游离脂肪酸增加，从而抑制胰岛素诱导的内源性葡萄糖生成，刺激蛋白激酶C相关的葡萄糖异生；果糖2,6二磷酸酶基因突变，导致果糖2,6二磷酸降低，从而引起抑制肝葡萄糖生成的能力减弱(糖异生增加)、破坏葡萄糖流、降低胰岛素诱导的蛋白激酶磷酸化[13]，最终升高血清葡萄糖。

综上所述，CHB患者HBV携带年限、病毒载量均对代谢参数有影响，HBV携带年限越长越易导致胰岛素抵抗及糖代谢异常；病毒载量高易导致脂代谢异常及肝脂肪化。

参考文献

[1]Romero-Gómez M. Insulin resistance and hepatitis C[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(44): 7075-7080.

[2]Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK,etal. Metabolic syndrome is associated with severe fibrosis in chronic viral hepatitis and non-alcoholic steatohepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther,2008,27(1):80-89.

[3]刘大凤, 曾义岚, 林军, 等. 慢性乙型肝炎患者代谢异常的表现形式分析[J]. 成都医学院学报, 2014, 9(6): 712-716.

[4]Wang CS, Wang ST,Yao WJ,etal.Community-based study of hepatitis C virus infection and type 2 diabetes: an association affected by age and hepatitis severity status[J]. American Journal of Epidemiology, 2003, 158(12): 1154-1160.

[5]Kim HY,Cho HK, Yoo SK,etal.Hepatic STAMP2 deceases hepatitis B virus X protein-associated metabolic deregulation[J].Experimental and Molecular Medicine, 2012,44(10):622-632.

[6]中华医学会传染病与寄生虫学会, 肝病学分会．病毒性肝炎防治方案[J]．中华肝脏病杂志，2000，8(3)：324-329.

[7]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南: 2010年版[J].中华肝脏病杂志，2011,19(1):13-24.

[8]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南: 2010年版[J].中国糖尿病杂志,2012,20(1):S1-S37.

[9]刘力生. 中国高血压防治指南: 2010[J]. 中华高血压杂志, 2011, 19(8): 701-708.

[10]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007, 35(5):390-419.

[11]张鹏飞,阿丽亚·热哈提,范晓棠,等.男性慢性乙型肝炎患者肝细胞脂肪变危险因素分析[J].实用肝脏病杂志,2014,17(2):145-148.

[12]颜华东,高国生,祝成亮,等.不同程度慢性乙型肝炎血脂与HBV DNA关系研究[J].中国实用内科杂志,2013,33(4):310-312.

[13]Zheng RD, Xu CR, Jiang L,etal. Predictors of hepatic steatosis in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients and their diagnostic values in hepatic fibrosis[J]. International Journal of Medical Sciences, 2010, 7(5):272-277.

Analysis Virus Influencing Metabolism Parameter in Chronic Hepatitis B

HuXinhua,ZhangXia,LiuDafeng△,ZhangBiying,LiJing,WangYong,BaoLei,XinYi,LanLijuan,LiuYaling.

ThePublicandHealthClinicCentreofChengdu,Chengdu610061,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze virus influencing metabolism parameter in chronic hepatitis B(CHB). MethodsUsing the prospective cross-section research. To analyze the difference of each metabolism parameter in different hepatitis B virus carry duration group, different HBV DNA virus load group in 110 cases with CHB. Results1)Compared with hepatitis B virus carry duration shorter than 5 year group and 5～10 year group, longer 10 year group was older,with higher HOMA-IR and fasting blood glucose. There was statistic significant difference (P<0.05).2) Compared with HBV DNA virus load lower than 103, from 103 to 105, from 105 to 108 three groups, higher than 108 group had higher TC and LDL-c. Compares with other three groups, HBV DNA virus load from 103 to 105 group had higher proportion fatty liver. There was statistic significant difference (P<0.05).ConclusionThe chronic hepatitis B patient hepatitis B virus carry duration, viral load can influent to metabolism parameter. The hepatitis B virus carry duration is longer, insulin resistance and glucose metabolism abnormal is commoner. The viral load is higher, the lipid metabolism abnormal and fatty liver is commoner.

【Key words】Chronic hepatitis B; Virus correlation factors; Metabolism parameter; Influence; Analysis

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.007

*基金项目：四川省卫生厅科研课题(No: 070385)

通信作者：△刘大凤，E-mail：ldf312@126.com

【中图分类号】R512.6+2

【文献标志码】A

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20150827.1022.014.html

·论著·