祁晓月,　李先江,　白　玉,　刘虎威

(北京大学化学与分子工程学院, 北京 100871)



手性金属有机骨架材料的合成及其在对映异构体选择性分离中的应用

祁晓月,李先江,白玉,刘虎威*

(北京大学化学与分子工程学院, 北京 100871)

摘要:手性现象在自然界中广泛存在,手性分离在药物研发、农用化学、药理学、环境科学和生物学等诸多领域具有重要意义。手性金属有机骨架化合物材料(MOFs)是一类具有特殊拓扑结构和可设计的孔道结构的新型多孔材料,加之其比表面积高、孔隙率大、热稳定性良好和溶剂耐受性好等特性,使得MOFs在分析化学领域的应用与研究日益深入。本文简要综述了手性MOFs的合成方法,着重讨论了手性MOFs在对映异构体选择性分离方面的应用及相关机理,最后对该类材料的发展前景做了展望。

关键词:金属有机骨架化合物;手性分离;对映异构体;选择性萃取;综述

手性现象在自然界中广泛存在,诸如L-构型的天然氨基酸(甘氨酸无手性碳)、D-构型核糖以及右旋的DNA等[1]。手性化合物的对映异构体,尤其是手性药物,通常具有不同的药物活性、作用机理、代谢途径和毒理作用等,因而获得单一对映异构体至关重要,这也是分离科学面临的挑战。近年来,为提高手性分离效率和适用范围,文献报道了一些新的手性分离方法。其中,金属有机骨架材料(metal-organic frameworks, MOFs)因其独特的物理化学特性成为广泛关注的研究热点。

MOFs,又称配位聚合物,是一类由金属离子簇和有机配体通过配位作用形成的多孔骨架结构化合物,其中金属或金属簇作为顶点,由配位基团包裹金属离子而形成小的结构单元称为次级结构单元(secondary building unit, SBU),通过刚性或者半刚性的有机配体连接而形成周期性拓扑结构[2]。利用其金属离子和有机配体的多样性可以合成空间结构各异、孔径大小可调的MOFs,兼具高比表面积、大孔隙率、良好的热稳定性等诸多特性。由于MOFs易于进行孔内和表面修饰,其在吸附[3]、催化[4]、传感[5]和生物成像[6]等诸多领域都有着广阔的应用前景。在分析化学领域,MOFs也用于气相色谱(GC)、液相色谱(LC)和固相微萃取(SPE)等[1]。随着功能化MOFs研究热潮的兴起,Aoyama等[7]用硝酸镉和非手性的5-(9-蒽基)嘧啶合成了光学纯的手性MOFs,随后大量手性MOFs被报道并应用于分子识别、不对称催化和对映异构体分离等领域[8]。得益于新型手性MOFs合成方法的快速发展,目前手性MOFs在对映异构体选择性萃取方面的研究也日渐深入。

1手性MOFs的合成方法

手性MOFs可以形成均一手性环境的孔道,使其具有手性识别功能,进而用于对映异构体的分离与萃取。就手性MOFs合成过程中的手性来源而言,主要可以从以下几方面引入手性中心:手性配体、手性次级结构单元和后修饰。

1.1引入光学纯的有机配体

通常而言,无机金属离子和手性有机配体通过一锅煮的方式即可合成均一的手性MOFs,该方法简便易行,是最常用的合成手性MOFs的方法之一。常用的有机配体包括氨基酸、异烟酸以及樟脑磺酸等,旋光纯的有机配体作为骨架链接金属离子或次级结构单元,从而合成均一的手性MOFs,如图1所示。

图1　手性有机配体作为骨架合成手性金属有机骨架化合物示意图Fig. 1　Schematic representation of synthesis method of chiral framework by using chiral linker

氨基酸因其独特的生物功能和易修饰的特性被广泛应用于合成手性MOFs。Wang等[9]利用丝氨酸的衍生物桥连铜原子,成功地合成了多孔的手性MOFs。将吡啶修饰在丝氨酸分子上,吡啶基连同羧酸基再桥接过渡金属离子,进而延伸形成二维手性骨架[Cu2L2Cl2]5H2O (L: (S)-3-hydroxy-2-(pyridin-4-ylmethyl-amino) propanoic acid),该手性MOFs具有3个手性中心。

金属离子与氨基以及肽段之间的相互作用亦可用于自组装合成手性MOFs。Mantion等[10]使用短肽Z-(LVal)2-L-Glu(OH)-OH合成了基于铜离子和钙离子的手性MOFs。金属与氧原子、氮原子的配位作用、氢键和π-π堆积作用使这类MOFs十分稳定。与[010]晶向平行存在的手性孔道可用于手性分离,尺寸约为0.101 nm3。

三维手性金属有机骨架化合物[PMIm][Co2(D-Cam)2(CH3COO)]和[BMIm][Mn2(D-Cam)2(CH3COO)]5H2O (PMIm=1-丙基-3-甲基咪唑,D-Cam=D-樟脑酸,BMIm=1-丁基-3-甲基咪唑)可通过离子热法合成。D-樟脑酸提供手性中心,并用于桥连次级结构单元[11]。

1.2组装手性次级结构单元

光学纯的有机配体可以作为手性辅助配体与金属离子组装手性次级结构单元,进而作为节点与非手性链形成均一的手性MOFs。对于刚性较弱的手性有机配体,通常较难形成稳定的骨架结构。因而在设计合成手性MOFs时,该类有机配体通常先与金属离子形成零维、一维或二维次级结构单元(见图2),然后通过其他刚性非手性配体构筑手性MOFs。

Kim等[12]将L-乳酸与Zn离子组成手性次级结构单元,而后通过非手性的对苯二甲酸作为骨架进行桥连,从而合成了手性Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)(bdc=对苯二甲酸,L-lac=L-乳酸,dmf=N,N-二甲基甲酰胺)。与之类似,Tan等[13]报道了利用旋光纯的丝氨酸、对苯二甲酸以及Zn(NO3)256H2O在N,N-二甲基甲酰胺溶液中采用溶剂热法合成手性MOFs。Chang等[14]对此合成方法进行了改进,在常压条件下合成了此类手性MOFs,进而简化了合成步骤。

图2　手性有机配体构建次级结构单元合成手性金属有机骨架化合物示意图Fig. 2　A synthesis approach through fabricating chiral secondary building blocks

光学纯的氨基酸不仅可用作有机配体桥接金属离子簇或者次级结构单元,还可与金属离子形成手性次级结构单元,从而合成手性MOFs。天冬氨酸含1个氨基和2个羧基,具有较强的金属配位能力。首先通过溶剂热法合成Ni(L-asp)53H2O(L-asp=L-天冬氨酸),然后在甲醇/水混合溶液中与4,4′-联吡啶反应,于150 ℃下合成[Ni2(L-asp)2(bipy)]5guests(bipy=4,4′-联吡啶)。镍离子通过八面体配位与天冬氨酸分子形成手性Ni(L-asp)层,然后通过联吡啶连接构成延伸的三维骨架结构[15]。

采用一锅煮的方式可使上述合成方法更加便捷。例如,Zhang等[16]将Cd(NO3)254H2O、4,4′-联苯二甲酸和L-亮氨酸在二甲基乙酰胺(N,N-dimethylacetamide, DMA)溶剂中于140 ℃反应2天,直接合成手性[(CH3)2NH2][Cd(bpdc)1.5]52DMA(bpdc=4,4′-联苯二甲酸)。

1.3后修饰

后修饰法即从初步合成的非手性MOFs出发,通过对配体或金属离子簇的修饰合成手性MOFs。与上述两种方法相比,手性后修饰方法可以有效地避免手性配体的消旋现象。同时,由于后修饰方法的多样性,该方法极大地拓展了手性MOFs的种类。Bonnefoy等[17]首次报道了通过微波辅助的方法将光学纯的肽段修饰在MOFs的孔道中,从而得到后修饰的手性MOFs。该方法以Al-MIL-101-NH2、In-MIL-68-NH2和Zr-UiO-66-NH2为模板分子,然后将氨基酸和短肽通过共价键合修饰在MOFs孔道中。实验所用3种不同MOFs模板分子具有不同的拓扑结构、三维空间结构以及孔道尺寸,但均能够使用微波辅助的方式进行修饰,验证了该方法的广泛适用性。

2手性MOFs用于对映异构体的选择性分离

随着手性MOFs合成方法的发展,其在手性分离领域的应用与研究日益深入。LC方面:2007年,有学者[18]首次将多孔[Zn2-(bdc)(L-lac)(dmf)]5DMF涂覆于8 mm内径的玻璃管表面,该色谱柱能够对消旋溶液中甲基-苯基亚砜对映异构体进行手性分离。手性纳米孔MOFs[(CH3)2NH2][Cd(bpdc)1.5]52DMA亦可用于LC手性分离。由于该材料存在介孔,化学性质稳定,溶剂耐受性好,实现了对1,1′-联(2萘酚)等多种消旋体的完全拆分,但分离时间较长[16]。唐波教授课题组[19]将手性MOFs用于LC,成功分离了多种手性药物,如布洛芬和安息香等。GC方面:由于分离多在较高温度下进行,故对手性MOFs的热稳定性有较高要求。Dong等[20]报道了多孔的手性MOFs作为GC固定相用于分离(R)/(S)-1-苯乙醇。鉴于开管柱GC可以有效地减少传质阻力,获得更好的分离效果,袁黎明教授课题组[21]首次制备了手性MOFs涂层的开管柱,并成功实现了多对氨基酸衍生物对映异构体的手性拆分。随后,其他种类的手性MOFs陆续被用作GC固定相,均表现出了较好的手性分离能力[22-24]。上述应用方法需制备色谱柱,分离过程耗时较长。本文重点关注如何将手性MOFs直接应用于对映异构体选择性分离。

2.1对映异构体选择性吸附

自Kim等[25]首次利用手性MOFs进行对映异构体选择性吸附并观察到颜色的变化以来,已有很多新型手性MOFs应用于手性分离。Xiong等[26]使用Cd(QA)2(QA=6-methoxyl-(8S,9R)-cinchonan-9-ol-3-carboxyate)可逆吸附手性小分子,例如2-丁醇和2-甲基-1-丁醇。该材料具有金刚烷型孔道,在一定条件下与2-丁醇消旋溶液混合,形成((S)-2-butanol)⊂Cd(QA)2,对映体过量(ee)值可达98.2%,并在不改变骨架结构的前提下通过加热除掉吸附的(S)-2-丁醇。与之类似,Cu5Cl6(VB-N-CIN)25C2H5OH(VB-N-CIN=N-4-vinylbenzylcinchoninium阳离子)为层状结构手性MOFs,由Cu5Cl6簇通过手性配体配位形成,可选择性吸附(R)-2-丁醇,ee值为25%[27]。以2-丁二醇消旋溶液为模型化合物,[Cu(PPh3)(ppma)1.5]5ClO4(ppma=N,N′-(2-吡啶基-(4-吡啶甲基)-胺))亦可对其进行选择性吸附。该材料中铜离子通过桥接配体形成具有三角形空腔的二维层状结构,可与客体分子相互作用,被吸附的2-丁二醇分子在100 ℃以下即可脱附并收集[28]。Das等[29]通过改变金属离子配体和构成骨架的有机配体,合成了4种不同孔道尺寸的MOFs,证实了其可对1-苯乙醇、2-丁醇和2-戊醇进行手性分离,ee值最高可达82.4%。Xiang等[30]制备了一系列手性MOFs并探究了材料的循环使用性能。将材料与消旋体溶液混合,选择性萃取(S)-1-苯乙醇,通过甲醇即可使其从手性孔道中解吸。由于材料的结晶性良好,过量的甲醇浸泡后可循环利用,但ee值降低较为明显。首次使用时ee值为21.1%,第2、3次分别降低至15.7%和13.2%。通过进一步减小材料的孔道尺寸,可提高ee值至64%。但该类材料不具备普适性,对于较大的醇类分子,诸如2-苯基-1-丙醇和1-苯基-2-丙醇,手性拆分能力不佳。

对于MOFs的手性分离机理也有相关的研究报道[31]。Liu等[32]在基底上通过自组装修饰单层Au,然后将手性MOFs薄膜直接生长在Au修饰的基底上,以考察对映异构体的选择性吸附动力学过程,观察到(2R,5R)-2,5-己二醇和(2S,5S)-2,5-己二醇在吸附过程中存在较大的差异,证实了材料的对映异构体选择特性。Dybtsev等[33]合成了两种多孔手性[Zn2(ndc){(R)-man}(dmf)]53DMF和[Zn2(bpdc){(R)-man}(dmf)]52DMF(ndc=2,6-萘二甲酸,man=扁桃酸),用从头算法进行建模,证明了其对映选择性来源于孔道内DMF分子的甲基与(S)-甲基苯基亚砜分子的亚硫酰基形成的氢键作用。Perez等[34]通过计算机模拟在液相色谱条件下利用手性MOFs吸附布洛芬和赖氨酸的对映体混合物,发现氢键的形成对对映异构体的选择至关重要,同时发现布洛芬和赖氨酸羧基上的双键氧较单键氧更容易形成氢键。该研究为深入理解手性MOFs的手性分离能力提供了理论依据。

Gu等[35]进一步研究了手性中心相同时,不同孔道尺寸对手性分离的影响。Cu2(D-cam)2(dabco)、Cu2(D-cam)2(BiPy)和Cu2(D-cam)2(BiPyB)(dabco=氮杂双环[2,2,2]辛烷,BiPy=4,4′-联吡啶,BiPyB=1,4-双(4-吡啶基)苯)3种手性MOFs对(R)/(S)-柠檬烯进行选择性萃取。结果表明,随着孔道尺寸的增大,萃取容量增加,但中孔对于对映异构体选择性最为有利。Stylianou等[36]合成了一系列以钴为金属离子,以不同肽段为桥连配体的手性MOFs。该类材料具有良好的热稳定性,通过配体的种类和尺寸调节孔道的大小,进而证明了其对手性分子的选择性吸附依赖于孔道的尺寸。Peng等[37]设计了一种基于1,1′-双酚结构的多孔手性MOFs,并修饰了二羟基手性识别位点。该材料对扁桃体衍生物具有优异的手性分离能力,ee值最高可达93.1%。与此同时,通过对照实验证明了由双酚单元构成的有序手性中心控制了对映异构体的选择性吸附过程。

2.2磁性分离萃取

磁性固相萃取(MSPE)即利用磁性材料或磁性功能化的材料作为吸附剂对被分析物进行萃取,继而利用外部磁场进行分离纯化的技术,具有操作便捷、高效省时、无需复杂的离心过滤等优点[38]。因此磁性功能化的手性MOFs结合了多孔材料的特性和磁性材料的磁学性能,可用于对映异构体的快速选择性萃取。本课题组[14]制备了磁性功能化手性金属有机骨架材料的复合材料Fe3O4@SiO2-MOF,成功地对亚砜类化合物进行了快速手性拆分。采用此多孔磁性复合材料作为吸附剂,可利用外部磁场实现材料与本体溶液的快速分离(见图3)。结果表明,Fe3O4@SiO2-MOF复合材料对甲基苯基亚砜具有较高的选择性吸附能力,其ee值可高达85.2%。萃取过程可在3 min内完成,同时材料具备良好的循环使用性能。在重复使用6次后,其ee值未见降低,充分表明材料的稳定性良好。

图3　手性MOFs用于手性磁固相萃取示意图[14]Fig. 3　Schematic diagram of homochiral MOFs for enantioselective magnetic solid-phase extraction[14]

2.3膜分离

膜分离技术较传统的分离技术具有能耗低、容量大和操作连续等优点,拓展了手性MOFs在对映异构体拆分中的应用。Wang等[39]首次将手性[Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)](DMF)(Zn-BLD)用作膜分离材料,利用两种对映异构体与该膜材料孔道的相互作用不同,成功地分离了甲基苯基亚砜(MPS)(见图4),ee值可达33%,但分离过程较为耗时,需48 h。Huang等[40]在多孔氧化铝基底上制备了基于[Ni2(L-asp)2(bipy)]的手性MOFs膜材料。在对映异构体的浓度差驱动下,该膜材料对二醇类化合物有较好的手性选择性吸附能力。在最佳的实验条件下,其ee值可以达到(35.5±2.5)%。Kang等[41]采用原位生长的方式制备了手性MOF膜,并用以分离二醇类化合物消旋溶液,同时考察了温度以及压力对分离效果的影响。结果表明,随着温度的升高,其对映异构体的选择性能有所提高,该现象归因于温度对两种对映异构体在膜中扩散过程的影响。当压力从0.1 MPa升至0.2 MPa时,ee值随之轻微下降。目前,基于MOFs的膜材料尚存在分离时间长、ee值较低等缺陷,需进一步提高其分离性能,以提高应用价值。

图4　手性MOFs用于分离甲基苯基亚砜消旋体[39]Fig. 4　Schematic diagram of homochiral MOFs for enantioselective separation of racemic MPSs (methyl phenyl sulfoxides)[39]

3结论与展望

手性MOFs因其独特的性能而受到广泛关注,展现了良好的应用前景[42,43]。目前,尽管文献报道了很多手性MOFs用于对映异构体分离及其相关研究,但尚存在诸多问题,需要深入研究。受限于实际应用对MOFs的化学稳定性要求较高,配位作用较弱的手性MOFs因稳定性差而无法应用于手性分离。但由于MOFs具有可调控的三维拓扑结构,如网格、柱撑层、孔道和笼等,可通过合成方法的改变或者修饰提高材料的稳定性。预计今后的研究方向有两个:一是开发特殊结构的功能化MOFs,以提高分离选择性。目前的研究中,MOFs的手性配体多集中在天然手性分子[2],可将其拓展至非天然手性分子,进而合成特殊拓扑结构的手性MOFs。与此同时,鉴于客体分子与手性MOFs孔道的尺寸、形状匹配度越高,分离效果越好,因而通过对孔道的后修饰也可进一步提高分离选择性。二是通过理论计算与实验相结合深入研究手性MOFs对对映异构体的萃取机理。已有相关研究表明,手性识别主要依赖于偶极-偶极相互作用、π-π相互作用和氢键等,同时空间位阻、孔道的尺寸和形状等也会影响分离效果[2,34],但目前相应的理论模型仍不完善,需进一步探究分离机理。综上,该类材料有望进一步拓宽适用范围,提高手性分离性能,以更好地满足实际应用的需求。

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Synthesis and applications of chiral metal-organic framework in the selective separation of enantiomers

QI Xiaoyue, LI Xianjiang, BAI Yu, LIU Huwei*

(College of Chemistry and Molecular Engineering, Peking University, Beijing 100871, China)

Abstract:Chirality is a universal phenomenon in nature. Chiral separation is vitally important in drug development, agricultural chemistry, pharmacology, environmental science, biology and many other fields. Chiral metal-organic frameworks (MOFs) are a new group of porous materials with special topology and designable pore structures, as well as their high specific surface area, porosity, excellent thermal stability, solvent resistance, etc. Thus, chiral MOFs are promising with various applications in the field of analytical chemistry. This review summarizes the synthesis strategies of chiral MOFs and their applications in the selective separation of enantiomers, as well as related mechanism.

Key words:metal-organic frameworks; chiral separation; enantiomer; selective extraction; review

DOI:10.3724/SP.J.1123.2015.10005

*收稿日期:2015-10-08

基金项目:国家自然科学基金项目(21175008);国家重大科学仪器设备开发专项项目(2013YQ510391).

中图分类号:O658

文献标识码:A

文章编号:1000-8713(2016)01-0010-06

色谱手性分离专刊·专论与综述

*通讯联系人.Tel:(010)62754976,E-mail:hwliu@pku.edu.cn.

Foundation item: National Natural Science Foundation of China (Grant No. 21175008); Research Equipment and Facilities Construction Program of the Ministry of Science and Technology of China (Grant No. 2013YQ510391).