陆颖　黄海欣　杨慧　陈达桂

作者单位：广西医科大学第四附属医院肿瘤科（广西柳州市545005）



局部晚期乳腺癌改良根治术后多西他赛同步放化疗的放射性不良反应观察*

陆颖黄海欣杨慧陈达桂

摘要目的：对比观察局部晚期乳腺癌改良根治术后多西他赛同步放化疗与序贯放疗的放射性不良反应，评估多西他赛同步放化疗模式的安全性、可行性。方法：收集2009年1月至2014年12月广西医科大学第四附属医院155例女性乳腺癌病例，患者均行乳腺癌改良根治术，病理诊断为乳腺浸润性导管癌，TNM分期为pT3～4pN1～3cM0或p任意TpN2～3cM0。采用氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC）化疗方案后，密闭信封法随机分为同步组（多西他赛化疗时同步放疗）78例、序贯组（多西他赛化疗完成后放疗）77例，观察两组放射性不良反应及近期疗效。结果：中位随访39（16～62）个月。同步组和序贯组的放射性不良反应轻微，均无3～4级放射性皮肤反应、症状性心肺放射损伤。1～2级放射性皮肤反应同步组的发生率为89.7%（70/78）、序贯组为88.3% （68/77），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3年无复发生存率同步组为92.3%（72/78），序贯组为81.8%（63/77），两组比较差异具有统计学意义（P=0.046）。结论：局部晚期乳腺癌改良根治术后多西他赛同步放化疗的放射性不良反应轻微，与序贯治疗比较提高了患者的3年无复发生存率，安全可行，可作为局部晚期乳腺癌的治疗选择。

关键词乳腺肿瘤乳房切除术改良根治性化学疗法放射疗法辅助

作者单位：广西医科大学第四附属医院肿瘤科（广西柳州市545005）

*本文课题受广西壮族自治区卫生厅自筹经费课题项目（编号：z2014394）资助

乳腺癌是中国女性最常见恶性肿瘤［1］。局部晚期乳腺癌的主要术式是改良根治术，术后辅助放疗可有效降低疾病进展风险［2］。目前临床推荐的辅助治疗是放化疗序贯模式，但最佳组合一直存在争议。现代放疗技术条件下的同步放化疗在部分局部晚期实体瘤中获得肯定。由于缺乏针对性研究，同步放化疗在局部晚期乳腺中的作用尚不明确。本课题前期研究发现，乳腺癌改良根治术后多西他赛同步调强放疗的不良反应轻微，与序贯治疗相比有提高局部晚期乳腺癌局部控制率、改善生存的趋势［3］。本研究在前期的基础上增加病例数并延长随访时间，探讨同步放化疗在局部晚期乳腺癌辅助治疗的情况。

1　材料与方法

1.1病例资料

收集2009年1月至2014年12月广西医科大学第四附属医院收治的155例女性乳腺癌病例资料，中位年龄46（23～65）岁，所有病例均接受乳腺癌改良根治术，病理诊断为乳腺浸润性导管癌。AJCC TNM分期（第六版）为pT3～4pN1～3cM0或p任意TpN2～3cM0。入选标准：KPS评分＞60分，未合并其他肿瘤与严重心血管及肺部慢性病，既往均未接受过放化疗。未纳入Cerb-2过表达接受赫赛汀治疗患者（表1）。

1.2方法

表1　155例患者临床资料（例）Table 1 Clinical data of patients（n）

1.2.1化疗155例乳腺癌患者术后3周行氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC）化疗方案。氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星100 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2d1，静脉滴入，1个疗程/3周，共3个疗程。随后密闭信封法随机分为同步组（多西他赛化疗时同步放疗）78例，序贯组（多西他赛化疗完成后2周放疗）77例。多西他赛100 mg/m2d1，静脉滴入，1个疗程/3周，共3个疗程。治疗结束后激素受体阳性患者根据绝经状态行内分泌治疗。

1.2.2放疗CT模拟定位。胸壁采用6MV-X线调强放射治疗（IMRT），剂量为50 Gy/25F，5周完成，皮肤受侵者使用1 cm厚度的组织补偿膜。靶区包括疤痕外1 cm，上界为锁骨头下缘即第一肋骨下缘，下界为对侧乳腺皮肤皱折下1～2 cm处，内界为体中线内1 cm处，外界为腋中线或背阔肌前缘。锁骨上下区采用6MV-X线单野照射，剂量为50 Gy/25F，5周完成。主要危及器官限量：脊髓V400，双肺V20＜25%，心脏V30＜10%。均未行腋窝及内乳区照射。

1.2.3评价标准急性不良反应根据NCI-CTC（3.0）不良反应评价标准分为0～4级；晚期不良反应根据RTOG晚期放射性损伤分级标准分为0～4级。患者胸壁或淋巴结引流区出现临床或病理诊断为肿瘤相关的新发病灶判定为局部/区域复发；头颅、骨、任一内脏或非区域淋巴结出现临床或病理诊断为肿瘤相关的新发病灶判定为远处转移。

1.3统计学分析

采用SPSS 19.0软件行统计学分析。计量资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期组间比较采用Long rank法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1治疗期间不良反应

治疗期间的急性不良反应主要为白细胞减少、胃肠道反应及放射性皮肤反应，经对症处理后均能缓解，无治疗中断病例。同步组中3～4级白细胞减少发生率为29.5%（23/78）、序贯组为31.2%（24/77），两组比较差异无统计学意义（P=0.858）。同步组中3级胃肠道反应发生率为20.5%（16/78）、序贯组为22.1%（17/77），两组比较差异无统计学意义（P= 0.466）。患者无4级胃肠道反应发生。

1～2级放射性皮肤反应发生率同步组为89.7% （70/78）、序贯组为88.3%（68/77），两组比较差异无统计学意义（P=0.803），均无3～4级放射性皮肤反应（图1）。两组放射性皮肤反应的高峰均出现在放疗19～21次期间，同步组的高峰出现时间稍早于序贯组（图2）。未观察到症状性心肺放射性不良反应。

2.2治疗后不良反应

放疗结束1个月后，所有患者的放射性皮肤反应均消失。随访至2015年12月，中位随访时间为39 （16～62）个月。同步组中无症状心电图改变发生率为60.3%（47/78）、序贯组为59.7%（46/77），两组比较差异无统计学意义（P=0.473）。其中左侧乳腺癌出现无症状心电图改变的比例在同步组中为63.4%（26/ 41）、序贯组中为57.1%（24/42），右侧乳腺癌出现无症状心电图改变的比例在同步组中为56.8%（21/37）、序贯组中为62.9%（22/35），左、右侧乳腺癌出现无症状心电图改变的比例差异无统计学意义（P=0.360）。未发现严重心电图、心肌酶异常或左室射血分数下降比＞15%患者。同步组中无症状肺部影像学改变（胸部X线片上患侧肺尖点片状高密度影）发生率为42.3%（33/78），序贯组为40.3%（31/77），两组比较差异无统计学意义（P=0.834）。

2.3疗效比较

所有患者均完成计划治疗。中位随访39（16～62）个月。同步组3年无复发生存率为92.3%、序贯组为81.8%，两组比较差异具有统计学意义（P=0.046）；同步组3年无疾病进展生存率和总生存率为76.9%和87.2%、序贯组为64.9%和81.8%，但两组比较差异无统计学意义（P=0.073和P=0.342）。原发病灶分层分析显示，pT3～4pN1～3cM0亚组中同步组3年无复发、无疾病进展生存率为88.2%、0.6%，序贯组为69.4%、41.7%，两组比较差异均具有统计学意义（P=0.036，P=0.049）；同步组3年总生存率为79.4%，较序贯组为69.4%具有提高趋势，但差异无统计学意义（P=0.313）。

图1　同步组与序贯组放射性皮肤反应发生率比较Figure 1 Comparisons of the rate of acute radiodermatitis between concurrent group and sequential group

图2　同步组与序贯组放射性皮肤反应高峰时间比较Figure 2 Comparisons of the peak time of acute radiodermatitis between concurrent group and sequential group

3　讨论

乳腺肿块巨大或有明显区域淋巴结转移的高危乳腺癌被定义为局部晚期乳腺癌，治疗预后欠佳［4］。局部晚期乳腺癌的主要术式是改良根治术。术后放疗可使淋巴结阳性患者的10年局部复发率下降17.9%，20年相关死亡率下降8.1%［2］。由于同步放化疗的作用一直存在争议，放化疗序贯模式是目前乳腺癌术后辅助治疗的主要推荐模式。

放射性不良反应是影响乳腺癌同步放化疗的主要原因。Rouëssé等［5］研究显示：乳腺癌保乳术后二维放射技术同步放化疗与序贯治疗比较，粒细胞减少相关性发热、3～4级白细胞下降、急性皮肤反应及亚临床心功能损害发生率更高（P=0.02）。本课题前期小样本的研究发现，乳腺癌改良根治术后，多西他赛同步调强放疗的不良反应轻微，与序贯治疗相比未明显增加放化疗不良反应［3］，本研究与前期的结果一致。放疗技术改进和同步化疗药物的合理应用是本研究中同步放化疗取得满意效果的主要因素。

与传统的Co60或二维放射技术相比，调强放射技术可提高乳腺癌术后的局部控制率［6］，提高放疗计划的适形性和剂量均匀性，减轻放疗不良反应［7］。徐宜武等［8］研究显示，乳腺癌调强放疗均可明显降低心脏V30、V40以及肺V20，而肺V20与放射性肺损伤的发生密切相关［9］。本研究中所有病例的心脏V30＜10%、V40＜5%，双肺V20＜25%，患侧肺V20在30%左右，有效地控制了放疗剂量相关的心肺毒性。剂量良好的均匀性可有效地控制剂量热点，减少3级以上放射性皮肤反应的发生［10］。Pignol等［11］报道，与二维技术比较，调强放射技术使保乳术后的急性皮肤反应发生率下降16.6%（P=0.02）。本研究中照射靶区的胸壁V50≥95%、胸壁V55＜5%，在满足治疗要求同时较好地控制了高剂量范围，因此同步组也未观察到3级以上放射性皮肤反应。

Chow等［12］与本研究设计相似的研究却显示了截然不同的结果，该研究中31例局部晚期乳腺癌患者行紫杉醇每周方案，术前行同步放化疗，均采用三维、调强或TOMO等先进放疗技术，但仍有8例发生3级放射性肺炎，1例死于呼吸窘迫综合征。有报道，乳腺癌术后紫杉醇3周方案的同步放化疗显示良好的耐受性，紫杉醇每周方案的同步放化疗却发生严重的剂量限制毒性及放射性肺炎，紫杉类同步放化疗时剂量强度与放射性不良反应相关，紫杉类3周方案可能更适合同步放疗［13-14］。

在疗效方面，本研究以乳腺癌改良根治术后放疗指征明确的局部晚期乳腺浸润性导管癌为研究对象，虽前期研究［3］中未体现统计学获益，但随着病例数增加及随访时间延长，同步组的3年无复发生存率较序贯组提高了10.5%（P=0.046）。pT3～4pN1～3cM0期高风险的患者行同步放化疗不仅降低了局部复发风险，也提高了无疾病生存，与Kim等［15］的结论一致。

综上所述，基于调强放射技术的多西他赛同步放化疗的放射性不良反应轻微，可改善局部晚期乳腺癌患者改良根治术后的无复发生存及原发部位具有高危因素者的无疾病生存。可作为局部晚期乳腺癌患者的一种治疗选择。

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（2016-02-01收稿）

（2016-05-09修回）

（编辑：张抿校对：武斌）

陆颖专业方向为乳腺癌、头颈肿瘤放化疗。E-mail：1786734840@qq.com

·国家基金研究进展综述·

Adverse reactions of chemoradiotherapy with docetaxel after modified radical mastectomy in locally advanced breast cancer

Ying LU，Haixin HUANG，Hui YANG，Dagui CHEN

Department of Oncology，the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Liuzhou 545005，China
This work was supported by the Self-financing Project fromthe Department of Health of Guangxi Zhuang Autonomous Region（No.z2014394）

Correspondence to：Haixin HUANG；E-mail：huanghaixin@china.com.cn

AbstractObjective：To compare the adverse reactions of concurrent chemoradiotherapy with docetaxel versus those of sequential and scheduled adjuvant therapy after a modified radical mastectomy in locally advanced breast cancer.Additionally，this work aims to evaluate the safety and feasibility of a synchronous therapy schedule.Methods：A total of 155 female breast cancer patients in the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University were enrolled from January 2009 to December 2014.All the patients were diagnosed with infiltrating ductal carcinoma and stage pT3-4，pN1-3c M0，or pAnyTpN2-3cM0 after modified radical mastectomy.After completing the fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide adjuvant chemotherapy，all the patients were randomly divided into two groups by using the method of sealed envelopes.The synchronous group，which received synchronous chemoradiotherapy with docetaxel，comprised 78 cases.The sequential group，which received radiotherapy following docetaxel chemotherapy，comprised 77 cases.The clinical toxic reactions and effects in both groups were assessed after all schedules.Results：A median follow-up period of 39（16-62）months showed that the radiation side effects of the synchronous and sequential groups were mild.No patients with 3-4 grade radiation-induced skin reactions or symptoms of heart and lung radiation side effects were reported.The rate of 1-2 grade radiation-induced skin reactions was 89.7%（70/78）in the synchronous group and 88.3%（68/77）in the sequential group，but the difference was not statistically significant（P＞0.05）.The three-year recurrence-free survival rate was 92.3%（72/78）in the synchronous group and 81.8%（63/77）in the sequential group，and the difference was statistically significant（P=0.046）.Conclusion：Synchronous chemoradiotherapy with docetaxel as adjuvant therapy exhibited mild and tolerable adverse reactions following modified radical mastectomy in locally advanced breast cancer.Compared with the sequential schedule，the synchronous schedule showed a significantly increased three-year recurrence-free survival rate.Therefore，a synchronous chemoradiotherapy schedule is safe and feasible and can be used as a treatment option for locally advanced breast cancer.

Keywords：breast neoplasms，mastectomy，modified radical，chemotherapy，radiotherapy，adjuvant

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.120

通信作者：黄海欣huanghaixin@china.com.cn

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