张健

摘 要 本文对“1，1-环丁基二甲酸的制备”实验方案进行了初步的设计，以丙二酸二乙酯、1，3-二溴丙烷和乙醇钠为起始原料，无水乙醇为溶剂，合成医药中间体1，1-环丁基二甲酸，适宜的实验室合成条件为n（丙二酸二乙酯）：n（1，3-二溴丙烷）：n（乙醇钠）=2：2：1，反应温度为60～65℃，反应时间为1小时，最后得到白色针状结晶体，得率为7.22 %。

关键词 药物合成中间体 1，1-环丁基二甲酸 1，3-二溴丙烷 丙二酸二乙酯

中图分类号：TQ203 文献标识码：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.05.018

Preliminary Design of the Experimental Scheme of

"The Preparation of 1，1- - Cyclic Butyl Two Formic Acid"

ZHANG Jian

（School of Chemistry Molecular and Engineering Experimental Teaching Center，

East China University of Science and Technology， Shanghai 200237）

Abstract The "1，1-cyclohexanediacetic dibutyl acid preparation" experimental scheme of the preliminary design， with malonic acid diethyl ester and 1，3-dibromopropane with sodium ethoxide as starting material， ethanol as solvent， pharmaceutical intermediates， ring butyl phthalate， appropriate laboratory synthesis conditions for n （diethyl malonate）： n （1，3 dibromo propane）： n （Yi Chunna） 2：2：1， reaction temperature is 60～65℃， reaction time is 1 hour， finally get the white needle like crystals， rate was 7.22%.

Key words intermediate of pharmaceutical synthesis； 1，1- cyclic butyl two formic acid； 1，3-dibromopropane； two ethyl ester

1 實验原理

药物合成的关键原料——药物中间体对于制药工业的发展是十分重要的。药物中间体是一类高技术密集、高附加值、用途专一的化工产品。随着人民生活水平的不断提高、药品的不断更新换代，对中间体的需求越来越大。铂类抗癌药物的市场状况自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。如今，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物，顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。

1，1-环丁基二甲酸（又称环丁烷-1，1-二羧酸）是一种药物合成中间体，用于合成抗癌药卡铂和顺铂。1，1-环丁基二甲酸常温常压下稳定，呈棱柱状结晶，加热至210～220℃生成环丁烷羧酸。溶于水、乙醚、氯仿和苯，有腐蚀性。在工业上有很大的应用，特别是在金属羧酸盐中，它有很多生物学特性，可以用来作为很重要的配体。制备方法主要是采用1，3-二溴丙烷（或1，3-溴氯丙烷）和丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下环合，生成1，1-环丁基二甲酸二乙酯水解得到本产品。1，3-二溴丙烷为无色或淡黄色液体，溶于乙醚、丙酮和氯仿，不溶于水，长时间遇热则分解并部分转变为1，2-二溴丙烷，与水煮沸产生丙二醇，无臭、味甜，易吸潮。丙二酸二乙酯为无色芳香液体，不溶于水，易溶于醇、醚和其他有机溶剂中。

华东理工大学的化学实验中心主要承担着全校理工科学生的化学基础实验工作，开设的实验课程主要有无机、有机、分析和物理化学。为大学生实验竞赛、学生自主创新实验、课题设计、研究生助教提供了平台，同时也积极响应上海市化学大奖赛等活动，并供其他高校参观学习。笔者就自身参与的一些创新实验，谈一谈“1，1-环丁基二甲酸的制备”教程的初步设计，后期还可提高得率，如果效果良好，可将此作为学生的大面积实验。

2 实验试剂与器材

（1）实验中所需用到的试剂如表1所示：

（2）器材：机械搅拌器，玻璃仪器（三口烧瓶、球形冷凝管、温度计、量筒、直形冷凝管、蒸馏头、接受管、接受器、分液漏斗、烧杯等），水汽发生器，电热套，抽滤泵，恒温干燥箱；

（3）其他：凡士林、滤纸、玻璃棒，铁架台，煤气灯。

3 实验目的

（1）掌握1，1-环丁基二甲酸的合成方法；（2）掌握水气发生器的原理和使用操作方法；（3）掌握基本的蒸馏和提纯。

4 实验步骤与注意事项

（1）在装有机械搅拌器、温度计和带有干燥管的回流冷凝管的100 mL三口烧瓶中，用加料器加入15.8 mL丙二酸二乙酯，10 mL 1，3-二溴丙烷， 40 mL无水乙醇，开启搅拌器，在冰水浴的环境中慢慢加入6.8 g乙醇钠，待乙醇钠完全溶解后开始加热，控制反应温度在60～65℃之间，反应时间维持1小时。

注意事项：①乙醇钠在空气中极易发生分解，变质后的乙醇钠加入后会发生凝固现象，阻碍了不同成分间的混匀，所以要现称现加。玻璃仪器事先洗净干燥，试剂用完后避光保存。此外，乙醇钠溶于乙醇后还会放出大量的热，有时甚至会发生沸腾现象，宜采用在冰浴或水浴中进行投料。②反应温度需要控制，温度过低会导致反应不完全。

（2）反应结束后，在三口烧瓶中加入适当的水搅拌直至溴化钠沉淀完全溶解。搭好蒸馏装置，先蒸馏出大部分的乙醇，再连接水气发生器，进行水气蒸馏，收集馏出液，即可得到中间产物1，1-环丁基二甲酸二乙酯。

注意事项：如何判断水蒸气蒸馏的终点？一是观察反应器中的溶剂是否澄清透明，如果澄清透明说明已经没有酯类等有机物了，可以停止蒸馏；二是可以用一个接受器盛一点水置于接受管后收集一些馏出液，如果相溶则说明馏出液是水，反应结束；如果不相溶说明馏出液是有机物，反应还没结束，可再适当蒸馏一会儿。

（3）將接受器中的液体倒入分液漏斗中，静置30秒后分液，下层油酯层从分液漏斗下口缓慢地滴入圆底烧瓶中。水层用20 mL无水乙醚萃取，上层萃取液和油酯层合并。

注意事项：①油层在哪一层要分清楚，切勿搞错将产物倒掉。分液漏斗中下层液体从下口滴下，上层液体从上口倒出。②乙醚沸点很低，在34℃左右即可沸腾，因此在用乙醚作为洗涤液对试剂进行洗涤时，要将分液漏斗的下口朝上，对准没有人的地方，微微旋开分液漏斗的旋塞进行放气，以免乙醚蒸汽冲开分液漏斗塞子造成液体喷出。

（4）搭好蒸馏装置，加入沸石，蒸除乙醚，并回收乙醚。

注意事项：乙醚在空气的作用下能氧化成过氧化物、醛和乙酸，暴露于光线下能促进其氧化。当乙醚中含有过氧化物时，在蒸发后所分离残留的过氧化物加热到100℃以上时能引起强烈爆炸。因此，在蒸发乙醚的时候要注意控制好温度，避免液体蒸干，以免发生危险。

（5）在一个100 mL烧杯中量取50 mL无水乙醇倒入，称取NaOH 1～3 g分批加入，用玻璃棒搅拌制得NaOH的乙醇饱和溶液。量取10 mL NaOH-乙醇溶液倒入盛放中间产物的圆底烧瓶中，加入沸石，搭好冷凝回流装置，加热水解1小时，

注意事项：水解需要在强碱的环境中进行，因此，在配制好NaOH的乙醇溶液后，用pH试纸测溶液的酸碱度，pH以大于10为宜。

（6）水解反应结束后，补加沸石，蒸馏除去溶剂乙醇并回收。

注意事项：这一步的蒸馏过程一定要彻底，因为产物易溶于乙醇，如果有残留乙醇的话，之后冷却结晶后很容易导致没有晶体析出的现象。

（7）事先预热一定量的水，加入圆底烧瓶中溶解水解后的残留物，加入的水量控制得越少越好。

注意事项：热水不宜加入过多，建议用滴管滴加等溶解了再续加。

（8）向圆底烧瓶中滴加浓盐酸，使溶液pH为6左右。

（9）加入沸石，加热使溶液沸腾，为了除去溶液中二氧化碳，时间大约为5分钟。

注意事项：如果煮沸过程中有晶体析出，需补加少量的水将之溶解。

（10）继续滴加浓盐酸至pH为2～3。溶液冷却至室温。

注意事项：溶剂要自然冷却等晶体洗出，以减少晶体损失量。

（11）抽滤，少量水洗涤。滤饼置干燥培养皿中，放烘箱中干燥。

注意事项：洗涤用水要用冷水，因为产物在热水中有一定的溶解度，洗涤水的量也不宜过多。

5 实验现象与结果讨论

反应开始时，反应溶剂呈无色透明，加入乙醇钠溶解后，反应溶剂呈透明的浅红褐色，反应结束后，反应试剂呈不透明的淡乳黄色。加水将溴化钠完全溶解后溶剂又呈现出橙黄色。蒸去乙醇溶剂后溶液分层，有机层中溶有中间产物以及未完全参与反应的丙二酸二乙酯、二溴丙烷和少量的副反应产物，位于上层，呈橘黄色，无机层中溶有溴化钠故而在下层。水蒸气蒸馏后，收集瓶中的中间产物呈白色乳浊液位于下层。水解环境pH为12～14之间，水解后调节pH至2～3时，有白色晶体析出。抽滤并烘干后的晶体呈针状结晶。最后称重1.04 g，得率为7.22%，得率较低，一是因为过程步骤繁琐，会损耗一定量的产物；二是用水气蒸馏的方法来提取中间产物效果不是很好，得到的中间产物比理论产量低一些。后续考虑采用相转移催化等方法优化实验步骤，或用旋转蒸发的方法来代替水汽蒸馏，以提高产物得率。

参考文献

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