李勃　刘森

【摘 要】肿瘤相关巨噬细胞 （TAM）在肿瘤细胞的发生、生长 、侵袭和转移方面起到了重要作用， 其功能特性类似 M2型巨噬细胞。目前多项研究表明TAM与血液系统恶性肿瘤的临床表现及预后相关。基于TAM的促肿瘤作用，目前针对TAM的活化、招募、促血管生成活性、存活及基质重塑等方面设计的靶向治疗药物也进入了基础或临床试验。

【关键词】肿瘤相关巨噬细胞；促肿瘤作用；靶向治疗

巨噬细胞是固有免疫系统中重要的细胞组成部分，具有广泛的功能，包括吞噬作用、抗原提呈作用、防御微生物的细胞毒作用及分泌生长因子、细胞因子、蛋白酶和前列腺素等功能，所以巨噬细胞的激活成为肿瘤治疗进展中一个具有诱惑力的方法。然而，在肿瘤微环境中的巨噬细胞，被统称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），其能够分泌一些刺激肿瘤细胞发生、生长、侵袭和转移的物质，尤其与肿瘤血管和淋巴管的生成密切相关。本文将针对TAM的一些肿瘤靶向免疫治疗进行综述。

1 减少TAM的聚集

TAM受到多种趋化因子调控，其中最重要的是聚集刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）和CCL2。低表达CCL2的人源黑色素瘤（IIB-MEL）植入小鼠的皮下组织，发现肿瘤的生长速度会明显放缓，但是如果在该细胞株内转入CCL2的表达质粒，可以明显促进肿瘤的生长速率。在体外实验中使用宾达利（Bindarit）处理转入CCL2表达质粒的细胞株，以可以抑制CCL2的产生，从而使巨噬细胞和瘤内的血管密集度下降[1]。因此可以发现如果阻断肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤组织中的聚集，TAM的促肿瘤形成能力将会受到明显抑制。

2 直接摧毁TAM

一旦TAM进入肿瘤位点，单核巨噬细胞选择性的产生具有细胞毒性的抗肿瘤抑制剂，不但可以杀死肿瘤细胞，也可以选择性的杀灭TAM。最新的研究表明，曲贝替定（Trabecedin，商品名：Yondelis，主要用于治疗软组织肉瘤罕见病）对NK细胞和TAM有很强的细胞毒性，但是他对淋巴细胞亚细胞群不产生杀伤作用[2]。再者，曲贝替丁可以抑制肿瘤细胞产生CCL-2和IL-6，以更进一步抑制巨噬细胞的聚集。在RAW264.7型巨噬细胞中，包含十八烷基胺（SA）的阳离子脂质体可以通过线粒体通路产生活性氧（ROS），释放细胞色素C（cytochrome c，），Capase-3和Capase-8，并且大量激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），从而使细胞凋亡[3]。目前，正在试验以巨噬细胞凋亡为靶点的药物，比如普罗帕脒和动脉粥样硬化的局部抑制剂环己酰亚胺，是否会作用于肿瘤细胞的治疗。

3 TAM反向免疫抑制

Rolny和他的同事在研究中首次发现，宿主产生的富组氨酸糖蛋白（histidine rich glycoprotein，HRG）可以下调血小板源性生长因子（PDGF），并且促使TAMs由M2型分化为M1型，这可以作为一种潜在的抑制肿瘤生长和发生的方法。他们的研究成果表明，HRG可以通过增强肿瘤免疫力来抑制肿瘤生长、转移和血管形成，从而达到控制肿瘤的目的[4]。联合应用CpG抗体（anti-CpG）和白介素10抗体（anti-IL-10），可以使浸润的巨噬细胞由M2型转变为M1型，从而恢复其免疫相关功能和细胞杀伤功能[5]。再者，在放射治疗前，通过全身用药或者局部注射氯膦酸盐脂质体可以增强电离辐射的治疗效果。

4 以TAM为功能载

由于TAM主要位于肿瘤的缺氧区，可以使用病毒载体携带治疗基因来转染巨噬细胞，从而使转染后的巨噬细胞靶向作用于肿瘤组织以达到治疗肿瘤的目的。典型的例子是将IFN-γ基因转入巨噬细胞中，利用TAM作为一个基因载体，当以TAM为载体的基因进入肿瘤内部后，通过低氧诱导因子（HIF）引发一系列相关基因的表达。一旦IFN-γ的表达升高，它将发生肿瘤治疗作用[6]。因此使用巨噬细胞作为载体，将治疗基因投送到肿瘤的缺氧区域，是一种有前途的癌症治疗方法。

5 抑制TAM诱导的肿瘤血管

普遍认为，阻塞肿瘤血管，会使肿瘤细胞饥饿死亡，抑制肿瘤细胞血管的形成可以增加肿瘤病人的生存几率。血管内皮生长因子VEGF是一个非常强的促血管生成因子，同时还可以促进肿瘤细胞对TAM的招募，但是使用抗血管生成因子抗体贝发珠单抗或者第二代多目标受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）舒尼替丁短期治疗肿瘤病人，重组人源性抗VEGF单克隆抗体（bevacizumab，Avastin，贝伐单抗）可与人类各种VEGF高亲和性结合，阻断VEGF介导的血管形成，从而有效抑制肿瘤细胞生长和肿瘤转移，为恶性肿瘤的治疗提供了一个新策略[7]。因此抑制TAM分泌促血管生成因子显然有利于抑制血管生成。

总之，针对TAM分子靶向治疗为肿瘤的诊疗开辟了新途径，是抗肿瘤治疗的有效手段。

【参考文献】

[1]Gazzaniga S， Bravo AI， Guglielmotti A， van Rooijen N， Maschi F， Vecchi A， et al. Targeting tumor-associated macrophages and inhibition ofCCL2 reduce angiogenesis and tumor growth in a human melanoma xenograft[Z]. J Invest Dermatol 2007，127：2031-2041.

[2]Sessa C， De Braud F， Perotti A， Bauer J， Curigliano G， Noberasco C， et al.Trabectedin for women with ovarian carcinoma after treatment with platinum and taxanes fails[Z]. J Clin Oncol 2005，23：1867-1874.

[3]Takano S， Aramaki Y， Tsuchiya S. Physicochemical properties of liposomes affecting apoptosis induced by cationic liposomes in macrophages[J]. Pharm Res 2003，20：962-968.

[4]Rolny C， Mazzone M， Tugues S， Laoui D， Johansson I， Coulon C， et al. HRG inhibits tumor growth and metastasis by inducing macrophage polarization and vessel normalization through downregulation of PlGF. Cancer Cell 2011，19：31-44[J].

[5]Dalerba P， Guiducci C， Poliani PL， Cifola I， Parenza M， Frattini M， et al. Reconstitution of human telomerase reverse transcriptase expression rescues colorectal carcinoma cells from in vitrosenescence： evidence against immortality as a constitutive trait of tumor cells. Cancer Res 2005，65： 2321-2329[Z].

[6]Burke B， Sumner S， MaitlandN， Lewis CE. Macrophages in gene therapy： cellular delivery vehicles and in vivotargets[J]. J Leukoc Biol 2002，72： 417-428.

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[责任编辑：汤静]