李金亮

（招远市安全生产检测站，山东 招远 265400）



氨基吡啶类衍生物的新合成方法研究

李金亮

（招远市安全生产检测站，山东 招远 265400）

摘 要：基吡啶类衍生物是重要的有机化中间体，在农药、医药、高分子等领域应用范围很广。本文综述了以不同起始原料合成不同氨基吡啶类衍生物的合成方法。对目前的合成方法的优缺点进行讨论并提出了新的合成方法。

关键词：氨基吡啶类衍生物;合成;新方法

氨基吡啶类衍生物是一类含吡啶环结构的化合物，是重要的有机化工原料，是合成许多精细化学品的中间体，在农药和医药研究领域中发挥着巨大作用。随着我国化学工业的发展，氨基毗啶类化合物的应用范围不断扩大，具有很好的市场前景。然而我国氨基吡啶生产能力有限，年产量在200t左右且大部分产品销往欧洲。现有工艺大都对环境有很大污染，所以寻找新的生产工艺是必要的。有的对合成过程中使用的铁粉还原工艺进行了优化，有的对催化加氢工艺进行了研究。虽然催化加氢较之以前的铁还原有了较大的改进，但使用贵金属使得反应成本增加，从上述分析来看，如何降低生产成本，提高反应收率，减少环境污染，是氨基吡啶合成过程的主要问题。为此，在竞争日益激烈的今天研究合成成本更低，生产过程更加简单的氨基吡啶类化合物的新方法很有必要。现将几种不同氨基吡啶类衍生物的新合成方法综述如下。

1 2,3-二氨基吡啶的合成新方法研究

2,3-二氨基吡啶的合成方法主要有2种。一种方法是以2-氨基吡啶作为反应起始原料，然后与浓硝酸和发烟硫酸组成的混酸发生硝化反应，该步反应生成3-硝基-2-氨基吡啶，然后与氢气反应生成2,3-二氨基吡啶，在第一步反应过程生成3-硝基-2-氨基吡啶的同时有大量的副产物5-硝基-2-氨基吡啶产生，硝化取代反应选择性较差，反应副产物难以分离，最终导致目标产物收率较低；第二种方法是以2-氨基吡啶作为反应起始原料，先与溴化剂N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到5-溴-2-氨基吡啶，然后再与浓硝酸和发烟硫酸组成的混酸发生硝化反应和氢气发生还原反应，NBS不但具有剧毒而且价格较高，因此生产过程中安全要求较高且生产成本较高。

赵春深[1]等在实验室内通过多次试验，研究出得出了一条原料易得、后续处理过程简单的合成路线。用2,6-二氯吡啶作为反应原料，经与浓硝酸和发烟硫酸组成的混酸发生硝化反应、与氨气发生氨基取代反应、与氢气发生还原等3步反应制得最终产物，三步反应的总收率为57%。该合成路线是一条可以应用于大规模工业生产的新的合成路线。合成路线如下：

2 3,6-二氯-2-氨基吡啶的合成新方法研究

3,6-二氯-2-氨基吡啶是重要的医药和农药中间体。国内外关于其合成报道的很少，专利WO2009154775A1公布了其合成方法[2]，用6-氯-2-氨基吡啶作为原料，经三步反应生成目标产物，该反应过程要求干燥无水、无氧，要求反应条件苛刻，并且反应过程中有副产物生成，其为3,6-二氯-2-氨基吡啶的同分异构体5,6-二氯-2-氨基吡吡啶。杨维清[3]等在实验室内研究出了两条合成3,6-二氯-2-氨基吡啶的合成路线。第一条路线是以3,6-二氯-2-吡啶甲酸为原料,先与氯化亚砜反应生成酰氯中间体、然后与氨水反应生成酰胺中间体,最后与次卤酸钠发生霍夫曼降解反应得到3,6-二氯-2-氨基吡啶。反应路线如下：

第二种合成路线是以戊二酰亚胺为原料,在五氧化磷存在下，与三氯氧磷发生氯化得到中间体 2,3,6-三氯吡啶,再与氨水发生氨化反应得到 3,6-二氯-2-氨基吡啶。反应合成路线如下：

第一种合成方法，反应的总收率可以达到59%。第二种合成方法反应的总收率能够达到34%。比较两种合成方法,第一种方法无论是在反应选择性、总收率方面,还是在安全、环保方面都明显优于第二种合成方法。

3 4-氨基吡啶的合成新方法研究

目前，合成4-氨基吡啶的主要方法有以下4种方法：（1）以吡啶为原料，与双氧水反应氧化得到N-氧化吡啶，再与硫酸与硝酸组成的混酸硝化，然后与还原剂金属铁反应还原得到4-氨基吡啶，此路线周期较长，过氧化物氧化的危险性较大，硝化污染较大，反应后处理复杂，反应过程存在不合理性。（2）以异烟酸为起始原料，在硫酸作用下与乙醇发生酯化反应生成异烟酸乙酯，然后与氨水反应生成异烟酸酰胺，然后通过溴水与异烟酸酰胺发生霍夫曼降反应得到4-氨基吡啶。此反应存在最后一步收率较低，异烟酸不易购得等缺点。（3）以吡啶为原料，先与亚硫酰氯(溴)反应，然后较高压力下进行催化氨解反应。该反应条件苛刻，目前文献中极少提到。（4）吡啶和氯化亚砜合成双吡啶盐酸，再与氨水发生氨解反应生成成4-氨基吡啶，由于双吡啶盐酸制备周期较长，且反应收率低，因此尚未大规模工业化生成。

禹兴海[4]等在实验室重新设计和改进了4-氨基吡啶的合成路线，以吡啶为原料，与双氧水反应氧化得到N-氧化吡啶，N-氧化吡啶，在非酸介质中与硝化剂N205进行硝化反应，得到N-氧化硝基吡啶，再利用HCOOH／Zn催化转移氢化法，还原得到产品4-氨基吡啶。反应合成路线如下：

4 2-氯-4-氨基吡啶的合成研究

文献中提到的2-氯-4-氨基吡啶的合成方法很多[5]。但这些方法存在反应收率较低，用到浓硫酸浓硝酸最后产生的废酸较多，对环境造成污染、产物后处理过程复杂。李全良[6]等在实验室内研究采取一锅法”思路．即以2-氯吡啶为原料，经过经过双氧水与醋酸发生氧化N-氧化、然后与硝酸钾和硝酸混合液发生绿色硝化、再与铁粉和冰乙酸发生还原反应三步合成2-氯-4-氨基吡啶。并从反应温度、硝化温度、电解质种类、铁粉用量等方面对每步工艺条件进行了改进．得到了产率较高的工艺。反应合成路线如下：

5 3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的合成新路线研究

3,5-二氨基吡啶的合成方法常见的有2种[7-8]，一种是以吡啶为原料，经过溴化得到3,5-二溴吡啶，该步反应产率较低，仅为11%，再与氨水/硫酸铜反应处理得到3,5-二氨基吡啶，该步反应收率为56%。这种合成方法在溴化过程中需要使用氯化汞盐，不环保易污染环境，且反应条件要求比较苛刻，氨解反应要求高温高压，对设备及安全方面要求较高，后处理过程复杂，反应总收率仅为6%；另一种合成方法是将以3,5-二硝基-2-氯吡啶为原料，与的Pd／C催化剂对硝基进行催化加氢还原而得，反应收率为42%，该法用到的催化剂比较贵，且原料3，5-二硝基-2-氯吡啶难得。

胡炳成[9]等在实验室内以3,5-二甲基吡啶为原料，经高锰酸钾氧化生成3,5-二甲酸吡啶、然后与氯化亚砜和氨水发生酰胺化反应生成3,5-二甲酰氨吡啶，最后经过霍夫曼降解3步反应合成了3,5-二氨基吡啶和3,5-二甲氧羰基氨基吡啶。并从氧化剂的选择、霍夫曼降解反应温度、物料比和加料间隔等方面研究对反应目标产物收率的影响。3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的总收率分别为64%和68%。反应合成路线如上图所示。

6 结论

本文主要对各种不同氨基吡啶类化合物的新合成方法进行研究,在2,3-二氨基吡啶的合成中，原料比较便宜且易得、反应过程比较平稳、操作过程比较简单，是一种适合于工业化生产的新方法；在合成3,6-二氯-2-氨基吡啶过程中，两种合成路线的原料都廉价易得，但从反应的安全、环保、以及反应的总收率来讲，第一条合成路线明显优于第二条合成路线；在合成4-氨基吡啶的反应中，该操作过程简单、后续处理相对容易，对环境造成的污染较小，该反应过程利用N205作为硝化剂，在非酸介质中进行硝化反应，具有条件温和、反应速率快、收率高、三废少等特点，是一种绿色的合成新方法。在2-氯-4-氨基吡啶的合成过程中，采用“一锅法”合成，反应过程中采用用硝酸和硝酸钾作为硝化剂，该反应过程虽然产率与原工艺相近，但是反应产生的废酸较少，操作过程加安全环保，是一种新的绿色合成方法。在3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的合成中，反应均在常压下进行，反应条件温和，后处理简单，收率较高，是一种新的合成方法。

[参考文献]

[1]赵春深,宋吾燕,吴昌云,等.2,3-二氨基吡啶的合成研究.广州化工,2013,41(18):56-57.

[2] CEE Victor J,Frohn Michael J,Niera Susana C.et al.S1P1 receptor agonists and use thereof [P].WO:2009154775A1,2009-12-23.

[3]杨维清,马梦林,张园园.3,6-二氯-2-氨基吡啶合成新方法.化学研究与应用,2014 26(7),1161-1165.

[4] 禹兴海,高艳华,王亚平,陈全德. 4-氨基吡啶的绿色合成工艺研究.河西学院学报2014.30(2):64-66.

[5] ]YAMAUCHI T，NISHIMURA F，AKAO K，et a1．Beckmann rearrangement of 4-pyfidyl ketone oximes[J]．Chem Express，1990.5(10)：737-740．

[6] 李全良,王 筠,李书静，等. 绿色合成2-氯-4-氨基吡啶工艺研究. 湖北农业科学,2013,52(7):1571-1573.

[7]Zhou Y F,Gregor V E,Ayida B K．et a1．Synthesis and SAR of 3,5-Diamino-piperidine Derivatives:Novel Antibacterial Translation Inhibitors as Amino-glycoside Mimetics[J]．Bioorg Med Chem Lett,2007,17:1204-1208．

[8]Mater-Bode H．Darstellung von 3-Amino-pyridin und 3,5-Diaminopyridin[J]．Ber Deut Chem Ges B,1936,69:1534-1536．

[9] 胡炳成,梁长玉,陆 明,等.一种合成3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的新路线.应用化学,2012,29(1):80-83.

Research into the New Synthetic Route of Amino-pyridine Derivatives

Li Jinliang
(Zhaoyuan safety production testing station, Zhaoyuan 265400,China)

Abstract:Amino-pyridine derivatives is an important organic intermediates,which were widely used in pharmacy,energetic and polymer-materials industry.Methods for the preparation of different amino-pyridine derivatives from various starting materials were summarized in the present paper. The present synthetic routes to come and the new synthetic method were discussed 。

Key words:amino pyridine derivatives; synthesis; new method

作者简介：李金亮（1982-），男，山东烟台人。