文·张聿良（吉林省肝胆病医院内九疗区主任）



药物性肝损害损伤

文·张聿良（吉林省肝胆病医院内九疗区主任）

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（包括各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药）、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。目前DILI已是仅次于心脏病、癌症的第三大死亡原因，美国、欧洲每年死于药物性肝损伤的人数各有20万左右。上市药品中有1100种有肝毒性。在欧美发达国家，非甾体类抗炎药、抗感染药物、草药和膳食补充剂是导致DILI的常见原因。传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂作为DILI的病因在全球越来越受到重视。

2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国草药和膳食补充剂占DILI病因的16%，美国数据显示草药和膳食补充剂占DILI病因的20%以上。国内有报道DILI中草药占23%、抗感染药占17.6%、抗肿瘤药占15%、激素类药占14%、心血管药物占10%、非甾体类抗炎药占8.7%、免疫抑制剂占4.7%、镇静和神经精神药物占2.6%。

药物性肝病已相对明确的危险因素主要有以下几种：

1、年龄：高龄是DILI的重要易感因素。20%老年黄疸由药物引起，随着年龄增长，肝肾功能逐步下降，导致药物在体内蓄积增加。老年人肝脏血流减少，血液中主要药物载体蛋白为血清白蛋白和a1酸性糖蛋白，两者也均下降。一项1000例患者的研究显示，使用异烟肼治疗时转氨酶升高率老年人组要高于低年龄组5倍以上。

2、性别：在两个大规模的研究中，61%～66%药物性肝损伤发生于女性，约为男性1.5倍。其性别差异出现在20岁以后。

3、药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药等药物同时使用时，DILI的发生率将增加；利福平和异烟肼联合用药，比单用异烟肼产生毒性更早，转氨酶水平更高。研究显示，单用异烟肼肝损发生率是1.6%，单用利福平是1.1%，而联用是2.6%。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。

4、酗酒：乙醇可阻止线粒体从胞浆中摄取谷胱甘肽，导致线粒体选择性耗尽谷胱甘肽，使肝脏解毒功能受到损害。

5、营养状况：在试验性动物和人类中，禁食可以降低对乙酰氨基酚中毒的阈值。禁食耗尽了大量的肝糖原，亦消耗谷胱甘肽。

6、肝脏的基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI。一旦发生DILI，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。