本刊记者：东来



张文宏：谈谈慢性乙型肝炎的“治愈”

本刊记者：东来

人物档案

张文宏：教授，主任医师，博士生导师。毕业于上海医科大学医学系，长期从事感染性疾病的临床工作。目前担任复旦大学附属华山医院感染科主任，上海市肝病研究所副所长，中国医师协会上海感染病医师协会会长，上海感染病学会候任主任委员，中华医学会感染病分会常委。兼任《微生物与感染》执行主编、“Emerging Microbes and Infection” 杂志副主编、《中华传染病杂志》副总编辑。获得上海市领军人才、上海市优秀学科带头人称号。擅长疑难感染性疾病与肝病的诊治诊治。

记者：张教授，我们知道目前已经有药物能够完全治愈丙型肝炎（丙肝）了，那在慢性乙型肝炎（乙肝）方面有没有完全治愈的药物研究出来呢？

张文宏：现在很多乙肝患者都需要长期服药，那患者就会想，是不是他们也能像丙肝一样能用药物通过短期治疗直接治愈呢？其实，我们要知道，乙肝和丙肝是由两种不同的病毒引起的，丙肝的治愈只需要使用药物将病毒清除就可以治愈了，而乙肝不一样，已有的治疗手段都只是将血液里面的病毒清除掉而已，但是乙型肝炎病毒（HBV）的遗传物质（基因）是留在肝脏细胞的细胞核里面的，是很难清除的，所以到目前为止，我们的药物基本上只能抑制病毒的基因复制而不能根除肝脏细胞核里面的基因。那么未来几年，我们是否能够达到乙肝治愈的目的呢？现阶段，我们提出了一个目标，那就是“临床治愈”，但当前的治疗手段并不是所有人都能达到这个目标的，所以患者需要自己搞清楚乙肝治疗的根本目的是什么。我们一般将乙肝治疗分为三个阶段。

1、最主要也是最基本的治疗目标就是通过抗病毒治疗，达到血液中乙型肝炎病毒基因（指HBV DNA）转阴或者检测不到，即乙肝病毒的复制被完全抑制。此时虽然乙型肝炎病毒的一些标记（如表面抗原和e抗原）没有消失，但患者由于血液中的病毒已经检测不到，其对肝脏的损害就基本得到控制，我们称之为“无病毒，无损伤”，就能保持肝功能的正常，患者也就没有任何临床症状。这种情况下，就可以显著降低肝癌、肝硬化的风险，但还不能随意停药。一旦停药，病毒复制可能马上重新活跃，进而损害到肝脏，可以称之为复发。

2、第二个阶段我们可以称之为一个比较满意的治疗目标，那就是虽然HBV并没有被完全清除，但通过一段时间的巩固治疗后仍然可以停药。即是经过治疗后e抗原阳性的患者可以从“大三阳”变成“小三阳”，且停药后不复发，即通过抗病毒治疗之后，HBeAg转阴、乙型肝炎病毒e抗体（抗-HBe）转阳、HBV DNA转阴或检测不到。为什么这个阶段停药后不复发呢？因为经过长期治疗之后，患者体内的免疫系统得到一定程度的回复，这时候即使停药也能通过机体恢复的自身免疫功能来控制住病毒的复制，也就是说即便病毒存在，亦不会继续复制和繁殖，这时候进行血清学检测就很难测出HBV DNA。

3、第三个目标更高，不单单是可以停药，而是将病毒最主要的标记乙肝病毒表面抗原（HBsAg）转阴或者检测不到，我们也可以称之为理想的治疗目标，目前将这种状况称之为 “临床治愈”。乙型肝炎病毒是一个很特殊的病毒，只要病毒存在，它的表面抗原（HBsAg）就会持续分泌，但是当机体的免疫功能强到一定程度的时候，就可以将大量的HBV清除掉，并有效控制。而此时还遗留在体内的HBV即便存在，只要HBsAg不再分泌，体内留下的真正的HBV种子也减少了。

记者：那要怎样才能达到“临床治愈”的目标呢？

张文宏：就目前治疗的药物来说，达到第一个目标是很容易的，比方口服核苷类药物。但是并不是所有患者都能达到第二个停药的目标，停药是有一定的标准的，“大三阳”的患者必须转为“小三阳”，这时还要继续治疗3年左右的时间，这段时间是很关键。乙肝治疗最基本的目标是实现血清病毒标志物（HBV DNA）转阴，第二个目标是达到停药标准，第三个就是在合适的时机基本清除掉病毒，乙肝表面抗原（HBsAg）也检测不到，此时即使肝细胞核内残留了一些病毒的基因，也能通过机体的免疫功能控制住病毒的复制，血液中检测不到任何乙肝的标志物（无论是HBV DNA还是表面抗原和e抗原），这就是我们通常所说的乙肝临床治愈。

尽管目前乙肝临床治愈的病例在临床上并不罕见，但是我们还是要用正常的心态看待“临床治愈”这个目标，因为从实际来看，“临床治愈”的概率非常低。近几年，有很多新药的研究就是想要达到“临床治愈”的目标，部分新药已经进入了第三期临床试验阶段，可能未来几年“临床治愈”的患者会越来越多。此外，我们还可以使用已有的治疗手段在那些长期治疗的患者当中，选择已经达到一定标准，HBsAg水平比较低的对象，进行联合治疗或者采取免疫治疗，进而达到“临床治愈”的目的，当然这种成功的概率也是很低的。所以说，综合来看，我们进行乙肝治疗的重点依旧是血液中病毒基因（HBV DNA）转阴，在这个目标达成的基础之上，在一部分患者中达到停药的目的（e抗原转阴，e抗体转阳）继而在那些可以停药的患者当中，部分患者可以进一步达到HBsAg转阴的。

其次，值得我们注意的是，每一个患者要对治疗有正确的认识，并不是一上来就说自己想要治愈，这本身就是个很低的概率，但是通过长期治疗，大部分患者还是有机会获得停药，部分患者甚至可以实现“临床治愈”的目标。医生在制定治疗方案的时候必须根据不同患者进行个体化治疗，同时患者也要认清自己的状况，让医生为您评估所处的疾病阶段，如果处于肝炎活动的早期阶段，那么短期内获得“临床治愈”的机会就不多，如果患者已经经过很长时间的治疗，而且这个时期血清病毒一直保持阴性，那么这时候机体的免疫功能正在慢慢的重建，此时我们根据患者免疫功能的差异，对部分患者可选择更加强化的免疫干扰治疗，有可能达到更高的治疗目标。

总之，在乙肝治疗的目标中，血清病毒基因标志物是关建中的关键；而想要实现更高的目标，患者必须和医生配合，在合适的时机采取合适的治疗，而且每个患者都可能有自己个体化的差异治疗。所以说，乙肝的治疗既简单又复杂，简单是说终极目标是不发生肝癌、肝硬化，即核心治疗是血清HBV DNA转阴；而复杂的是血清病毒转阴容易清除难，即想要达到停药很难，“临床治愈”更难。

记者：不同治疗时期的乙肝患者需要注意哪些事项？

张文宏：主要有以下几点。

1、病毒水平很高，但是并没有发病，肝功能正常，这类患者我们称之为免疫耐受期，但是这类患者其实很容易随时发病，如果劳累，情绪经常激动，就会从免疫耐受期转变为活跃期，风险也随之出现。这类患者需要定期的去医院随访，因为虽然肝功能正常，事实上可能会有肝脏炎症的存在，或者有肝硬化的进展，存在这种情况需要尽快治疗。

2、另一种是已经实现免疫控制的患者，已经停药，各方面指标也很好，但还是要去医院定期随访，因为这类患者如果长期工作、精神压力大，经常熬夜等，都会使其免疫功能下降，或者使用一些免疫抑制的药物等，都有可能让患者病情得到恶化。

3、第三种就是所谓的“临床治愈”并不代表乙肝已经完全被治愈了。在某些特殊情况下，比如有的乙肝患者出现肿瘤，虽然他已经“临床治愈”了，但是用了化疗药物之后，免疫功能可能会被摧毁，这时候即便已经“临床治愈”也可能复发。

所以说，乙肝是个很复杂的疾病，不管你是HBV携带者，乙肝停药的免疫控制者或者“临床治愈”者，在长期的生活和工作过程当中，都要定期到医院随访，这个随访主要集中在肝功能、HBV DNA，以及乙型肝炎病毒标志物如HBsAg、HBeAg等，且要每半年或者3个月随访一次。