冯磊，林涛，车海江，刘卓

尼莫地平联合辛伐他汀防治自发性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛

冯磊，林涛，车海江，刘卓

目的：探讨尼莫地平联合辛伐他汀防治自发性蛛网膜下腔出血（SAH）后血管痉挛（CVS）的临床疗效及安全性。方法：83例SAH患者随机分为对照组41例和观察组42例。2组患者在给予SAH常规治疗的基础上，对照组给予尼莫地平治疗，观察组给予尼莫地平联合辛伐他汀治疗，疗程均为4周。比较2组疗效、CVS及其他不良事件的发生率。结果：治疗后，观察组患者的痊愈率（45.2%）明显高于对照组（24.4%），CVS的发生率（9.5%）低于对照组（26.8%），不良事件发生率（9.5%）低于对照组（39.0%），Hunt-Hess分级为I级、II级的患者数量明显多于对照组（均P＜0.05）。结论：尼莫地平联合辛伐他汀治疗有助于降低SAH后CVS的发生率，降低不良反应，提高疗效。

蛛网膜下腔出血；尼莫地平；辛伐他汀；血管痉挛

在我国，自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最常见的原因为颅内动脉瘤破裂，其年发病率约为10.5/ 10万人口，是仅次于脑血栓形成和高血压脑出血的脑血管疾病[1]。脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）是SAH最常见的合并症之一，发病率高达70%，多发生在动脉瘤破裂后数小时至2周左右，其中17%～40%的患者并发缺血性神经功能障碍，是SAH患者致残和致死的主要原因[2-4]。一般认为SAH后CVS的发病机制中有多个致病因素共同参加，而某种药物单独对某个因素进行干预，无法取得良好的临床疗效。目前对自发性SAH患者多采用尼莫地平治疗，我院在此基础上联合辛伐他汀治疗发现疗效满意，且降低不良反应的发生率，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用前瞻性随机对照的研究方法。选择2010年1月至2014年12月来我院接受住院治疗的SAH患者83例。入组标准：明确诊断SAH是由动脉瘤破裂引起；首次发作，急性起病，有头痛、呕吐症状；年龄18～80岁；Hunt-Hess分级为Ⅱ～IV级；经CT证实并排除血肿、脑实质出血者。排除标准：患有严重慢性病（心、肝、肾功能障碍等）及其他影响临床干预的患者；年龄＜18岁或＞80岁者；Hunt-Hess分级为I级或V级；患者拒绝参加临床试验。按照入院治疗顺序的单、双号随机分为对照组和观察组。其中对照组41例，男24例，女17例；年龄45～79岁，平均（53.2±10.1）岁；发病至接受治疗平均时间为0.8～4.5 h，平均（1.9±1.5）h；Hunt-Hess分级为Ⅱ级13例（31.7%），III级18例（43.9%），IV级10例（24.4%）；主要临床表现为剧烈头痛、恶心呕吐、肢体抽搐及动眼神经麻痹等不适。观察组42例，男22例，女20例；年龄43～78岁，平均（56.1±11.2）岁；发病至接受治疗时间1.2～6.2 h，平均（2.1±1.4）h；Hunt-Hess分级为Ⅱ级15例（35.7%），III级16例（38.1%），IV级11例（26.2%）；临床表现与对照组患者基本一致。2组基本资料（年龄分布、病程、性别构成及临床表现）差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后立即给予心电监护监测生命体征，并给予吸氧、降低颅内压、镇静、止吐、补液及保护胃黏膜等常规治疗，并绝对卧床休息4周。对照组加用尼莫地平治疗：入院后即用微量泵持续静脉泵入尼莫地平针剂（德国拜耳医药保健有限公司，10 mg/ 50 mL），20 mg/d，持续2周，具体泵入剂量根据血压及患者耐受程度进行微调，之后改用尼莫地平片（德国拜耳医药保健有限公司，30 mg/片）口服，30 mg/次，3次/天，持续2周，整个疗程共计4周。观察组在对照组治疗方法的基础上加用辛伐他汀治疗：辛伐他汀胶囊（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，20 mg/粒）口服20 mg/d，1次/天，疗程共计4周。

疗效判断标准：“痊愈”为临床症状体征基本消失，日常生活可完全自理；“好转”为临床症状明显好转，但遗留不同程度后遗症，生活可部分自理；“无效”为患者死亡或临床症状体征无明显改变，生活完全不能自理。总有效率（%）=（痊愈人数+好转人数）/总人数× 100%[5]。

CVS诊断标准：①治疗过程中，患者临床症状出现短时间改善后再次出现恶化或出现新的临床症状；②SAH经治疗后出现意识障碍进行性加重，经影像学检查发现脑缺血病灶；③治疗过程中头痛加重，出现肢体偏瘫、偏身感觉障碍及言语不清等神经系统定位体征；④影像学检查排除二次出血等意外情况；⑤脑部超声检查提示大脑中动脉和大脑前动脉的收缩峰速度≥120 cm/s，大脑后动脉的收缩峰速度≥90 cm/s[6]。

于治疗前、后比较2组疗效、CVS发生率及再出血、死亡等其他并发症等情况。

1.3 统计学处理

2 结果

治疗后，观察组患者的痊愈率（45.2%）明显高于对照组（24.4%），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组总有效率（90.4%）高于对照组（82.9%），但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。观察组CVS的发生率（9.5%）较对照组低（26.8%）（P＜0.05），不良事件发生率也明显低于对照组（P＜0.05），见表2。治疗后观察组中Hunt-Hess分级为I级、II级的患者数量明显多于对照组（P＜0.05），见表3。2组均未出现明显不良反应。

表1 2组治疗4周后临床效果比较[例(%)]

表2 2组发生CVS及其他不良事件的比较[例(%)]

表3 2组治疗4周后Hunt-Hess分级情况比较[例(%)]

3 讨论

CVS所致的缺血性神经功能障碍是动脉瘤性SAH致残率、死亡率高的主要原因。SAH后的CVS分为2种：急性期痉挛和迟发型痉挛。其中急性期痉挛在SAH后即刻出现，数小时内达高峰，48 h后开始逐渐缓解，其发病过程可能与细胞内外钙离子浓度变化有密切关系，对钙通道阻滞剂相对敏感；迟发性CVS一般发生于出血后的4～15 d，7～10 d为发作高峰，之后逐渐缓解，其发生机制与血管平滑肌细胞钙敏感性增加有关，一般伴有血管平滑肌形态学的改变，对钙通道阻滞剂反应相对较弱，逆转的难度较大，是决定临床预后的重要因素之一[7]。SAH后发生CVS的发病机制尚不十分明确，目前主要怀疑与与物理刺激（如介入及开颅手术），化学因子诱导（Ca2+浓度升高、一氧化氮的消耗等）及细胞炎症反应有关，一般为多个因素共同起作用。

尼莫地平是双氢吡啶类钙离子拮抗剂，是临床上广泛应用的预防及治疗血管痉挛的药物之一，其机制主要通过阻滞动脉血管平滑肌细胞电压门控性钙通道起作用，减少细胞外钙向细胞内转运，从而选择性扩张颅内血管，抑制血管收缩，增加颅内血流量，预防CVS的发生，尼莫地平还可通过降低脂质氧化而产生直接的神经保护作用[8]。有研究显示，钙离子拮抗剂除具有血管扩张，预防血管痉挛的作用外，还可与中枢神经特异受体结合，清除SAH后产生的大量活性自由基，起到神经保护作用[9]。目前已有多项临床研究证实尼莫地平可有效降低SAH后发生CVS的概率，有效改善临床预后[10,11]。但在应用尼莫地平的过程中应该严格检测血压，根据血压调节药物剂量，防止部分患者对尼莫地平的高反应，出现严重低血压、脑供血不足情况。辛伐他汀是HMG-COA还原酶抑制剂，可有效调节血脂水平，同时辛伐他汀还可以增加NO的合成，减轻炎症反应，有效改善脑血流量，起到脑保护的作用。他汀类药物可诱导血管壁平滑肌细胞的凋亡和增殖，在防止管腔狭窄，维持脑部血流量方面起到重要作用[12]。其具体作用机制一方面为他汀类药物可增加内皮细胞NO合成酶mRNA的含量，进而提高NO合成酶水平，调节血管内皮细胞的凋亡和增殖；另一方面他汀类药物还可以减少炎性因子的表达，降低血管周围的局部炎症反应，减少周围组织损伤，维持正常的血管功能，从而预防和治疗脑血管痉挛[13]。但长期应用大剂量的他汀类药物可出现药物性肝炎及横纹肌溶解症等副作用，因此在应用的辛伐他汀治疗时应尽量减少药物剂量，使用有效剂量的低值，且定期复查肝功能，血清肌酸激酶等指标，及时调节药物剂量。

本研究结果显示，尼莫地平联合辛伐他汀治疗颅内动脉瘤破裂导致的SAH患者可显著提高痊愈率（P＜0.05）；有效降低CVS的发生率（P＜0.05）及其他不良事件的发生率（P＜0.05）；观察组Hunt-Hess分级为I级、II级的患者数量均明显多于对照组（P＜0.05）；且无药物不良反应。综上所述，尼莫地平联合辛伐他汀对预防和治疗SAH患者CVS有显著疗效，有利于减低不良事件发生。

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（本文编辑：唐颖馨）

Clinical Effecacy of Nimodipine Combined with Simvastatin on Cerebral Vasospasm Following Subarachnoid Hemorrhage

FENG Lei,LIN Tao,CHE Hai-jiang,LIU Zhuo.Department of Neurosurgery, XD Group Hospital,Xi’an 710077,China

Objective:To observe the clinical efficacy and safety of Nimodipine combined with Simvastatin in the treatment of cerebral vasospasm(CVS)after subarachnoid hemorrhage(SAH).Methods:Eight-three SAH patients were randomly divided into groups control(n=41)and observation(n=42).The two groups were given conventional treatment for SAH and Nimodipine for 4 weeks,and the observation group was given Simvastatin additionally.The efficacy,incidence rate of CVS and other adverse events in the 2 groups were compared.Results:The recovery rate of the observation group(45.2%)was significantly higher than that in the control group (24.4%)(P＜0.05).The incidence of CVS in the observation group(26.8%)was lower than that in the control group(9.5%)(P＜0.05),and the incidence of adverse events(9.5%)was lower than that of the control group (39.0%)(P＜0.05).In the observation group,the number of patients in grades I and II were more than in the control group(P＜0.05).Conclusion:Nimodipine combined with Simvastatin can reduce the incidence of CVS and adverse reaction following SAH,and improve the curative effect.

R741;R741.05;R743.35

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.006

西电集团医院神经外科西安710077

2015-09-24

冯磊fl13577567528@ 163.com