陈楚红　伊庆同　陈长青　胡巍　李思敏　龚旻

摘要：目的 研究尿液中脑源性神经生长因子（BDNF）的表达水平，同时研究脑源性神经生长因子与膀胱过度活动症（OAB）的关系。方法 选择OAB患者及健康志愿者各60例，其中1/2为男性，1/2为女性。通过收集健康志愿者晨间第一次尿液，测定其BDGF浓度（ELISA法，结果用同一标本的Cr值标准化），分析其BDGF的表达及男女差异，并用此作为对照；应用OAB症状评分（OABSS），对OAB患者进行诊断和分度（轻、中、重度），通过收集晨间第一次尿液，测定OAB患者BDGF浓度（ELISA法，结果用同一标本的Cr值标准化），比较OAB患者BDNF的表达与健康志愿者表达的差异，并对其浓度的改变与OAB症状评分（OABSS）严重程度进行比较，研究BDGF的表达与OAB症状评分（OABSS）的相关性；同时，对OAB患者服用M受体阻滞剂，并监测服药前后尿液中BDNF浓度的变化，并将其与OABSS评分进行比较。结果 健康志愿者中，尿液BDNF的表达稳定，男女无差异。OAB患者中BDNF的表达存在显著性差异（平均628.1±590.5vs110.4±159.5，P<0.001），差异有显著性意义。OAB患者服用M受体阻滞剂前后，尿液中BDNF浓度的变化较显著，治疗前后有统计学意义。结论 与健康志愿者相比，OAB患者中BDNF表达水平显著增高，且浓度越高，症状越重，OABSS得分越高。OAB患者服用M受体阻滞剂前后，尿液中BDNF浓度的变化显著，这一发现，能帮助我们提高OAB的诊断水平，并对其轻重程度做出客观评价，同时能作为疗效判断的客观指标。

关键词：膀胱过度活动症；OAB；神经生长因子；M受体阻滞剂；脑源性

膀胱过度活动症（Overactive Bladder，OAB）是指尿急，伴有或不伴有急迫型尿失禁，常伴有尿频和夜尿增多，尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其它形式的尿道-膀胱功能障碍，存在病理或代谢因素可以解释这些症状。流行病学研究表明，其发病率为16.9%，全球有数百万人患有OAB，而且随着年龄的增长，OAB的发病率上升，并对患者的生活质量（QOL）造成严重的负面影响[1]。

目前OAB尽管能用尿急感觉评分或尿急严重程度评分（OABSS）[2]，这些都是基于患者的主观报告。尿急-尿频症状源于心理因素，排尿次数增加、不能节制的排尿冲动源于中枢神经系统的损害，以及逼尿肌的过度活动。因而，临床诊断OAB存在很多的差异，需要找到一种更为客观的诊断与评价治疗OAB的结果的方法，尤其对于没有经历泌尿外科培训的保健医疗提供者。

有研究表明，尿液中某些蛋白分子[3，4]，如神经生长因子（NGF）、PGE2等在OAB、BOO（膀胱出口梗阻）、逼尿肌过度活动以及间质性膀胱炎等疾病中表达明显增高；而病理状态下，OAB患者在其小的膀胱容量和感觉尿急时，尿NGF也会增加。在抗毒蕈碱治疗后、难治性OAB肉毒素逼尿肌注射后，尿NGF水平降低。尿NGF水平，可能是一种潜在的诊断并评价抗毒蕈碱治疗的效果OAB的生物标记物[3～6]。脑源性神经生长因子BDNF是另一种在下尿路功能中无处不在的神经生长因子，无论是在正常状态还是病理状态下。最近发现膀胱疼痛综合征的患者尿液中BDNF浓度升高。本课题研究OAB患者尿液中BDNF的水平，将其与OAB症状的严重程度比较。同时还研究正常志愿者尿液中BDNF的表达及其性别差异，以及OAB患者应用药物治疗后BDGF的变化，从而了解BDGF在观察OAB中的作用。

1 资料与方法

1.1入排标准 ①入组标准：尿急，伴有或不伴有急迫型尿失禁，常伴有尿频和夜尿增多；所有患者均签署术前同意书，愿意接受实验研究。②排除标准：根据尿动力检查，排除神经性功能障碍；急性膀胱炎、膀胱结石等疾病；尿道狭窄、膀胱肿瘤和前列腺癌等患者。

1.2方法 选择膀胱过度活动症（OAB）患者60例，健康志愿者60例（男、女各30例）；所有病例均符合OAB诊断的入选标准，均行经直肠超声检查，尿流率测定（急性尿储留者除外），直肠指检（DRE），国际前列腺症状评分（IPSS）及生活质量评分（QOL）；血电解质测定，血前列腺特异抗原（PSA）检查，均诊断为OAB，排除膀胱癌、前列腺增生症、前列腺癌、尿道狭窄、尿道肿瘤。根据严格的病例入组和排除标准，选择膀胱过度活动症（OAB）患者60例，其中男性19例，女性41例，年龄21～58岁，平均（33.4±7.8）岁，健康志愿者60例（男女各30例，平均年龄（32.7±6.7）岁）。

1.2.1研究健康志愿者中BDGF的表达：通过收集晨间第一次尿液，测定其BDGF浓度（ELISA法，结果用同一标本的Cr值标准化），分析其BDGF的表达及男女差异，并用此作为对照。

1.2.2应用OAB症状评分（OABSS），对OAB患者进行诊断和分度（轻、中、重度）；通过收集晨间第一次尿液，测定OAB患者BDGF浓度（ELISA法，结果用同一标本的Cr值标准化），并对其浓度的改变与OAB症状评分（OABSS）严重程度进行比较，研究BDGF的表达与OAB症状评分（OABSS）的相关性，从而找到一种用以诊断、评价OAB严重程度的评价指标。

1.2.3研究OAB患者服药（M受体阻滞剂，琥珀酸索利那新片），并监测服药前后尿液中BDNF浓度的变化，并将其与OABSS评分进行比较）前后，BDGF表达的变化，并对BDGF的表达与OAB症状评分做比较，观察药物的疗效。

1.2.4 BDNF检测操作步骤：严格按照操作说明书进行操作。同时，每个标本的结果均用同一标本的Cr值标准化，以消除尿量对BDGF浓度的影响。

1.3统计学方法 使用SPSS10.0统计软件包，采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义：正常人与OAB患者BDGF表达的差异性比较；评价OAB严重程度（症状评分）与BDGF表达的相关性；经过治疗后，OAB服药（M受体阻滞剂）后的疗效与BDGF的相关性，评判BDGF是否可作为OAB疗效判断的指标。

2 结果

根据严格的病例入组和排除标准，选择膀胱过度活动症（OAB）患者60例，其中男性19例，女性41例，年龄21～58岁，平均（33.4±7.8）岁，健康志愿者60例（男女各30例，平均年龄（32.7±6.7）岁），60例患者与健康志愿者年龄无统计学差异。

在健康志愿者中，尿液中BDNF的表达稳定，且男女无明显差异。而对于OAB患者中BDNF的表达与健康志愿者相比，存在显著性差异（平均628.1±590.5vs110.4±159.5，P<0.001），且差异有显著性意义。

在OAB患者中，尿液BDNF的表达与其症状呈显著相关性，OABSS得分越高，BDNF表达越高，差异有显著性统计学意义。

对于OAB患者，在服用M受体阻滞剂前后，BDNF的表达有显著性差异，且其与OABSS评分呈负相关。

3 讨论

膀胱过度活动症（OAB）是指尿急[1，5]，伴有或不伴有急迫型尿失禁，常伴有尿频和夜尿增多，尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其它形式的尿道-膀胱功能障碍，存在病理或代谢因素可以解释这些症状。流行病学研究表明，其发病率为16.9%，全球有数百万人患有OAB，而且随着年龄的增长，OAB的发病率上升。因为这些症状会给患者造成极大的困扰，有证据显示，OAB症状对患者的生活质量（QOL）造成严重的负面影响[5]。

目前OAB尽管能用尿急感觉评分或尿急严重程度评分（OABSS），这些都是基于患者的主观报告。尿急-尿频症状源于心理因素，排尿次数增加、不能节制的排尿冲动源于中枢神经系统的损害，以及逼尿肌的过度活动。因而，临床诊断OAB存在很多的差异，需要找到一种更为客观的诊断与评价治疗OAB的结果的方法，尤其对于没有经历泌尿外科培训的保健医疗提供者。

有研究表明，尿液中某些蛋白分子[5，6]，如神经生长因子（NGF）、PGE2等在OAB、BOO（膀胱出口梗阻）、逼尿肌过度活动以及间质性膀胱炎等疾病中表达明显增高；而病理状态下，OAB患者在其小的膀胱容量和感觉尿急时，尿NGF也会增加[2]。在抗毒蕈碱治疗后、难治性OAB肉毒素逼尿肌注射后，尿NGF水平降低[7]。尿NGF水平，可能是一种潜在的诊断并评价抗毒蕈碱治疗的效果OAB的生物标记物[7，8]。脑源性神经生长因子BDNF是另一种在下尿路功能中无处不在的神经生长因子，无论是在正常状态还是病理状态下。最近发现膀胱疼痛综合征的患者尿液中BDNF浓度升高[2]。本课题研究了健康志愿者尿液中BDNF的表达，同时也研究了OAB患者尿液中BDNF的水平，并将其与OAB症状的严重程度比较以及患者服药前后BDNF的表达进行比较，研究表明志愿者尿液中BDNF的表达与性别比较无差异。结果表明，OAB患者应用药物治疗后BDGF有显著变化，表明BDGF在观察OAB治疗效果中能发挥一定作用。在OAB患者中，尿液BDNF的表达与其症状呈显著相关性，OABSS得分越高，BDNF表达越高，差异有显著性统计学意义。对于OAB患者，在服用M受体阻滞剂前后，BDNF的表达有显著性差异，且其与OABSS评分呈负相关，表明尿液中BDNF表达的监测，可以作为治疗OAB疗效的判断指标。

脑源性神经生长因子（BDNF）是另一种在下尿路功能中无处不在的神经生长因子[5，7]，无论是在正常状态还是病理状态下。然而，最近在膀胱疼痛综合症患者的尿液中发现含有高浓度的脑源性神经生长因子。本研究调查了OAB患者尿液中脑源性神经生长因子的水平以及它们与症状严重程度的相关性。

本研究表明，BDNF可以作为一种更为客观的诊断OAB的标记物；且可以用来对OAB严重程度的做出客观评价。同时，应用对OAB患者治疗前后尿液中BDNF的监测，可以对OAB患者服药后的疗效做出客观评价。

4 结论

OAB患者中BDNF表达水平明显高于正常人群，且浓度越高，患者症状越重，症状评分（OABSS）得分也越高。这一发现表明，我们能够应用尿液中BDNF的监测，提高临床医生对OAB的诊断水平，同时，还能对患者的病情严重程度进行客观判读。BDGF可能是一种潜在的、能对OAB做出客观判断的较好的客观评价指标。同时，应用尿液中BDNF的监测，可以对OAB患者服药后的疗效，做出客观评价。

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编辑/倪冰冰