陈虹宇 李永忠 梁彪

[摘要] 肌松药在临床麻醉中应用已久，随之而来的术后残余神经肌肉阻滞效应时有发生，严重者危及手术患者生命，已日益受到麻醉医师和学者重视。本文查阅近年来术后残余神经肌肉阻滞的相关著述总结了残余肌松的诊断标准、发生率及相关影响因素、危害及后果、预防和处理的研究现状，为临床残余神经肌肉阻滞的认识和应对提供一些指导。

[关键词] 术后残余神经肌肉阻滞；肌松监测；肌松拮抗；Sugammadex

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）06-0160-05

Advances in the postoperative residual neuromuscular blockade

CHEN Hongyu1 LI Yongzhong2 LIANG Biao1

1.Department of Anesthesiology，the Second People's Hospital of Yichang City in Hubei Province，Yichang 443000， China；2.Department of Orthopedics，the Second People's Hospital of Yichang in Hubei Province，Yichang 443000，China

[Abstract] Neuromuscular blocking drugs have been used in clinical anesthesia for a long time， there are some postoperative residual neuromuscular blockade（RNMB） will be followed. The severe RNMB will endanger surgical patient life， on which more emphases have been laid gradually by anesthesiologists and scholars. This article is aimed to provide some guidelines for recognizing and dealing of RNMB， which summarized the advance of the diagnostic critena of RNMB， the incidence arid factors of RNMB， the harm， the consequence， preventing and treating by looking into references in recent years.

[Key words] Postoperative residual neuromuscular blockade； Neuromuscular function monitoring； The antagonism of the neuromuscular blockade； Sugammadex

肌松药在临床麻醉中不可或缺，从最初运用兼具麻醉和肌松作用的乙醚到去极化肌松药箭毒和琥珀胆碱用于临床，非去极化肌松剂的两大类苄异喹啉类和甾类极大发展，肌松剂作为麻醉的辅助用药已走过80余年。满足麻醉诱导和肌松维持的同时也带来了诸多问题，上世纪中叶就发现使用肌松药后围手术期死亡率风险增加6倍。作为麻醉不良事件的肌松药术后残余神经肌肉阻滞作用（residual neuromuscular block， RNMB，亦称为残余肌松作用）逐渐被发现和受到重视，研究发现术后早期死亡率与残余神经肌肉阻滞关系密切[1]。本文总结残余神经肌肉阻滞的诊断标准、发生率、监测、拮抗剂应用等方面的研究现状予以阐述。

1 残余肌松诊断标准演变

肌松监测技术的发展为残余肌松作用提供了量化指标，早在1970年尺神经四个成串刺激比值（train of four stimulation ratio，TOFr，T4/T1）就被引入临床来监测神经肌肉功能。当TOFr≥0.70时，受试者的肺活量、最大吸气量和呼气量均接近正常，此指标作为神经肌肉恢复的金标准沿用20余年。TOFr<0.70被认为是术后肺部并发症的危险因素之一，1997年Kopman等[2]推荐将TOFr<0.9作为残余神经肌肉阻滞的判断标准。TOFr≥0.9是肌松恢复的标准，现已被普遍接受。Suzuki等[3]的研究发现，进行肌松监测时，四次成串刺激（train-of-four stimulation，TOF）基线值通常>1.0，通过对TOF值进行基线修正可以更加准确地评估术后肌松残余。用加速度仪进行肌松监测TOFr需要≥1.0才能确保残余神经肌肉阻滞恢复[4]。最近来自Heier等[5]的对20例患者的临床试验发现只有当校正后的TOFr至少达到0.9才能保证所有肌肉功能全部恢复。

2 残余肌松作用的发生率

报道的肌松药的残余神经肌肉阻滞的发生率差异很大，受肌松药的种类、研究方法、仪器设备、评估标准、受试人群、年龄等多种因素影响。Naguib等[6]总结了1979～2005年的24项临床研究发现使用中时效非去极化肌松药病例TOFr<0.7的发生率为12%，TOFr<0.9的发生率达到41%。使用中时效肌松剂术后TOFr <0.7的发生率为11%，而用长效肌松剂发生率则为35%。Murphy等[7]总结2000～2008年15项临床研究，其中2003年以后的9项以TOFr<0.9为残余神经肌肉阻滞的诊断标准，发现残余肌松发生率在3.5%～88%。最近该团队调查老年和青年全麻手术患者各150例发现术后残余神经肌肉阻滞发生率差异显著，分别达到57.7%和30.0%[8]。Yu等[9]牵头开展的一项来自对国内1571名经历腹部手术患者（67%为腹腔镜手术）的前瞻多中心临床调查研究显示术后残余神经肌肉阻滞总的发生率达到57.8%。Batistaki等[10]调查520例麻醉后恢复室（postanesthesia care unit，PACU）中的手术患者（>18岁）RNMB发生率为10.8%。Fortier[11]研究了经历<4 h的开放或腹腔镜手术患者的残余神经肌肉阻滞作用，241例拔管后监测发现RNMB发生率为63.5%，207例返回PACU后监测发现RNMB发生率为56.5%。可见RNMB发生率还受监测时间的影响。中时效非去极化肌松药中的苄异喹啉类和甾类均有报道残余神经肌肉阻滞高于另一类，可见残余肌松作用发生率影响因素广泛，各学者观点不一。

3 术后残余肌松的危害及后果

残余肌松可以引起一系列的生理功能紊乱和术后并发症。可能导致患者在麻醉恢复期损害咽喉肌的收缩力引起咽反射减弱[12]、吞咽功能障碍[13]、呼吸道梗阻[14，15]、增加反流误吸风险[16]、低氧血症[17]和高碳酸血症、乏力、复视[18]、甚至死亡[19]。尤其是呼吸相关肌群的残余阻滞是引起术后呼吸功能损害和增加术后并发症的高危因素[20]，对术后患者的预后及恢复时间影响较大[17]。

残余神经肌肉阻滞导致的肺部并发症包括低氧血症、呼吸音异常、肺炎、呼吸衰竭、支气管痉挛、肺不张等。Murphy等[17]发现残余肌松作用会引起严重呼吸不良事件发生，发生率为0.82%，发生的病例中TOFr为（0.62±0.2）。有报道显示术毕拔管后发生残余神经肌肉阻滞的患者在PACU停留时间明显长于未发生残余神经肌肉阻滞者，恢复时间延迟[21]。

4 术后残余肌松的预防和处理

4.1 规范合理使用肌松药物

避免使用长效非去极化肌松药，其产生残余神经肌肉阻滞的风险是中效肌松药的3～4倍。尽量不在术中追加中长效非去极化肌松药，还要注意根据患者的基本情况、药物代谢动力学特点和药物相互作用个体化用药，选择合适剂量、给药方式。选用起效迅速和对心血管系统影响小的肌松药，缩短置入喉罩或气管插管时间，维护气道通畅。用非去极化肌松药置入喉罩，其剂量为1～2倍95%有效药物剂量（95% effective dose，ED95）气管插管剂量为2～3倍ED95。全麻维持期通常间隔30 min追加初量1/5～1/3的中时效非去极化肌松药。尽量不联合使用肌松药，根据手术要求选择不同剂量。特殊患者如剖宫产孕妇、危重症患者、肝肾功能不全患者、新生儿和婴幼儿应调整肌松药的选择和剂量[18]。

4.2 肌松评估和监测

预防术后残余肌松的发生除了合理规范使用肌松药外还需做好临床评估，全麻恢复期，取得患者配合后通过5 s内抬头、抬腿、握拳、伸舌、搭肩等试验初步评估。由于此方法主观性强、可靠性差、不能量化，目前临床常用肌松监测设备来客观准确地评估肌松情况，方法主要有肌机械描记法（mechanomyograph， MMG）、肌电描记法（electromyography，EMG）、压电神经肌肉描记法（piezoelectric EMG，PzEMG）、肌音描记法（phonomyograph，PMG）、肌肉加速度描记法（accelero-myograph，AMG）。肌肉加速度测量仪是目前临床最常用的肌松监测仪。常用的刺激模式有单次颤搐刺激（single-twitch stimulation，SS）、强直刺激（tetanic stimulation，TS）、双短强直刺激（double-burst stimulation，DBS）、强直刺激后记数（post-titanic count stimulatiom，PTC）及TOF。TOF和DBS主要监测是否存在RNMB[18]，目前最常用的是TOF。术中可靠地监测肌松可以指导单次追加药物的时间，提示持续输注药物的剂量调整，结合手术进展选择合适的停药时机，减少术毕肌松残余。Bailard等[22]回顾性研究发现术中定量监测肌松的开展率从1995年的2%逐年提高，到2004年升高至60%，术后残余神经肌肉阻滞发生率从62%降至3%。一项155例的临床研究报道显示术中用AMG进行监测肌松组术后早期肌无力发生率更低，有更高的恢复质量[15]。Fuchs-Buder等[23]发现未行TOF监测肌松组术后肺活量降低、低血氧、呼吸道梗阻的发生率大大提高。Claudius等[24]在研究使用单个插管剂量的罗库溴铵的残余肌松现象时发现，拮抗常规剂量罗库溴铵的阻滞作用，需要花3.5 h，肌松药的注射率的显著的个体差异使肌松监测成为必要。Locks Gde[19]对2012年巴西麻醉师肌松药使用情况的1296份问卷的调查报告显示不到15%的麻醉师常规使用肌松监测设备，可见肌松监测在临床实践中普及率还不是很高。另一方面，近年来也有报道显示即使使用校准加速度描记法也不能保证最大可靠度，恢复估高率达到15%[25]。因此使用适当肌松监测并不意味着仔细观测和术后促神经肌肉功能恢复的治疗是多余的。

4.3 合理使用胆碱酯酶抑制药新斯的明预防和治疗残余肌松

当神经肌接头的胆碱能受体75%以上被阻滞时才出现较明显的肌松作用，TOFr恢复接近1时仍有肌松剂结合着大部分受体，因此临床肌松拮抗剂的应用显得甚为必要。近几十年来胆碱酯酶抑制剂被认为是唯一药理学上能逆转非去极化阻滞的肌松拮抗剂，临床常用的胆碱酯酶抑制剂是新斯的明。术中维持深度肌松的患者要更加注意在麻醉恢复期合理使用肌松拮抗剂。Kopman等[26]研究认为拮抗剂应在TOF出现2～3次反应后使用较为安全有效。Plaud等[27]推荐只有当TOF出现4次反应新斯的明才应该用于逆转残余肌松阻滞。甾类非去极化肌松药瑞库溴铵深度阻滞时，早期使用新斯的明可以加速肌松恢复过程。虽然有研究指出使用肌松拮抗剂并不减少术后呼吸系统并发症，但Srivastava等[28]综合了多项研究得出以下结论：不拮抗比拮抗肌松残余发生率更高，不拮抗的自然恢复并不可靠。但掌握拮抗的时机与剂量也非常关键，Fuchs-Boder等[29，30]指出在气体麻醉或静脉麻醉维持浅神经肌肉阻滞水平（TOFr>0.4）时小剂量新斯的明能快速达到有效拮抗，20 μg/kg新斯的明10 min恢复，30 μg/kg新斯的明5 min恢复。而对于超重和肥胖手术患者，Joshi等[31]研究发现按体重给予新斯的明，RNMB的恢复较正常体重者在TOF 0.7～0.9时相明显延迟。新斯的明使用后拔管前应仔细评估患者的肌松恢复情况，尽量保持机械通气直到肌松药作用完全消退。

新斯的明通过抑制胆碱酯酶来提高局部乙酰胆碱的浓度，其肌松拮抗作用有封顶效应，封顶效应剂量为70 μg/kg。新斯的明对于深度的神经肌肉阻滞无效，有报道显示深度残余肌松（TOF出现1～3次反应）时即使给予70 μg/kg的剂量10 min后75%～100%的受试者仍未达到有效的逆转[32]。胆碱酯酶抑制药有毒覃碱样副作用，用药中要加强肌松监测。有报道显示新斯的明逆转残余肌松恢复后可能影响呼吸道完整性和膈肌功能[33]。

4.4 新型肌松拮抗剂Sugammadex的应用前景

Sugammadex是一种经过修饰的γ-环糊精，它只能与甾类肌松药化学螯合，加速罗库溴铵、泮库溴铵、维库溴铵等甾类肌松药与N型胆碱受体分离，从而逆转肌松，具有用药个体差异小、明显的剂量依赖性、能够逆转深度肌松的优点。2008 年欧洲麻醉协会批准Sugammadex作为常规逆转罗库溴铵或维库溴铵神经肌肉阻滞的药物，其已在逾 75 个国家获得批准。其推荐用药剂量是2 mg/kg来治疗TOF反应至少2次的残余神经肌肉阻滞，对于强直刺激后记数达1～2的深肌松治疗剂量应达到4 mg/kg[34]。Blobner 等[35]在98例手术患者静脉丙泊酚诱导七氟烷维持麻醉期间给予罗库溴铵，当T2（the second twitch response of the TOF）出现时分别给予Sugammadex 2 mg/kg 或新斯的明 50 mg/kg。两组 TOFr 恢复到 0.9 平均时间Sugammadex组（1.5 min）显著短于或新斯的明组（18.6 min），Sugammadex组98%的患者5 min内TOFr 恢复到 0.9显著高于新斯的明组的11%。Schaller 等[36]发现罗库溴铵肌松作用消除到 TOFr=0.5 时，静脉注射Sugammadex 0.22 mg/kg，仅 2 min TOFr 就恢复到0.9。而TOFr=0.5 时静脉注射新斯的明34 μg/kg，残余神经肌肉阻滞恢复时间需要5 min，提示Sugammadex消除罗库溴铵肌松作用的速度明显比新斯的明快。Cheong SH等[37]研究发现联合应用Sugammadex和新斯的明可以减少RNMB的恢复时间并减少Sugammadex的需要量。Badaoui等[38]研究腹腔镜下缩胃手术治疗肥胖症用Sugammadex逆转术后深度RNMB，分别按实际体重和理想体重计算的Sugammadex的剂量应用，两组逆转时间无明显差异，而按理想体重可以明显减少Sugammadex的用量，在理想体重剂量上加量35%～50%也不会增加不良反应的发生率。

Sugammadex快速性、安全性和有效性已被众多临床应用证实。然而应用32 mg/kg剂量的Sugammadex常会出现味觉障碍的不良反应，其他不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、咳嗽、口干、感觉异常和失眠等[39]。其引起的过敏反应也日渐受到重视。Sugammadex在高剂量[（16～96）mg/kg]应用被证实较常规剂量出现更多的过敏反应[40]。Sugammadex也因过敏反应问题及心脏风险三度被FDA否决。其潜在的不良反应和对各器官功能可能的不良影响则需要更多研究证实。

5 问题及展望

随着对麻醉质量的要求及控制标准不断提高，麻醉医师对术后残余神经肌肉阻滞的认识及重视较十年前有了很大提高，肌松监测技术在临床麻醉中应用已经逐渐增多，其中仍然存在不少问题，比如大多数麻醉医师还是主要靠临床观察评估判断术后患者的肌松恢复情况，肌松监测设备利用率较低，各种肌松剂的使用、维持及追加还不够规范，临床可用的拮抗剂的种类也比较有限，新型拮抗剂Sugammadex的安全性有待进一步验证。残余神经肌肉阻滞是目前临床麻醉中常见的并发症。可能带来严重后果，应当引起所有麻醉医师的重视，不断探索术后早期消除残余神经肌肉阻滞的方法。合理应用肌松剂、定量肌松监测、使用肌松拮抗剂，培养处理残余神经肌肉阻滞的临床思维可以明显提高麻醉质量，保障手术患者的安全性。

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（收稿日期：2015-12-24）