张晓飞 于生元

摘要：视神经脊髓炎是一种临床相对少见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，多表现为严重的视神经炎及长节段脊髓炎。其临床特征除了视力下降甚至失明、运动、感觉等不适症状外，还可出现认知功能障碍。目前，视神经脊髓炎伴发认知障碍的机制尚不清楚，多模态磁共振新技术结合针对性较强的认知评估成套量表的运用对于从影像学角度阐述其认知损害发生的可能机制提供了重要依据。本文旨在从NMO导致的认知障碍的角度来分析其认知损害的临床特点及头颅核磁影像的相关改变及可能的病理机制。

关键词：视神经脊髓炎；多发性硬化；认知障碍；磁共振成像

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，以往认为该病是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种特殊亚型，直至2004年NMO-IgG抗体的发现提示两者发病机制不同，临床上才将NMO作为一个独立的疾病实体从MS中分离出来并重新加以认识[1]。

NMO典型临床表现为反复发作的视神经炎及长节段横贯性脊髓炎，患者多因视力下降、行动、感觉及大小便的异常就医诊治。以往对该病的理解认为很少累及脑组织，但越来越多的研究发现不少患者有大脑、脑干、间脑、小脑等部位受累[2，3]，并伴随有相应认知功能受损的表现。

NMO患者中NMO-IgG特异性作用靶点是星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），其中第三、四脑室旁、中脑导水管及延髓中央管周围是AQP4高表达区，以上区域容易累及[4]，功能脑区受损引起的临床症状较易被发现，而一些隐匿存在的症状往往被忽视，如逐渐加重的认知功能障碍。因MS多表现脑组织受累，对于MS引起的认知障碍研究较多。对于NMO导致的认知功能障碍则是2008年Blanc F等首次报道了后才逐渐引起人们的关注[5]。Blanc F等运用可重复的神经心理成套简易测试量表分别比较了30例NMO、MS和健康对照者，发现NMO和MS一样同样存在认知功能障碍，主要表现为信息处理速度、情景记忆和执行功能受损，NMO和MS两组间的认知功能障碍无显著差别[5]，其发生率约为54%～57%[6，7]。最近，Perry等报道了高达67%的NMO患者存在认知障碍[8]。相比该病引起的视力改变、行动、感觉及大小便的异常，认知水平的下降同样给患者日常生活带来诸多不便，明显影响患者的生活质量[9]。

NMO造成认知功能损害的机制尚不清楚。尽管多项研究显示NMO和MS造成的认知障碍水平无明显差别，但NMO中继发进展不常见，而复发-缓解型MS中2/3可转为继发进展型，提示两者认知损害机制可能不同。Vanotti S等报道14例NMO患者其认知障碍的比例为57%，其中8例无颅内病灶，而均有颅内病灶的14例MS患者中认知障碍的比例为42.85%。相比健康对照组，NMO组显示语言流畅性、视觉记忆及注意力明显受损，NMO和MS组间认知水平无显著差别[10]。Blanc F等初期的研究认为NMO患者认知障碍和头颅MRI结果之间无明显相关性，分析可能与仅采用了常规MRI序列有关[5]，其随后又采用三维磁化强度预备梯度回波序列分析脑体积的方法，发现NMO组患者整体及局部的白质体积相比正常对照组均明显减小，而灰质无明显变化。相类似的是，NMO中认知障碍组相比认知保留组其白质整体及局部体积均明显减少，包括脑干、皮质脊髓束、胼胝体以及上、下纵束。由此认为认知损害与白质体积变化有关，与灰质变化关系不大[7]。Calabrese M等报道：MS皮层损害比较广泛，包括整体及局部皮层厚度均明显变薄，且66.7%的患者皮层有病灶。相比而言，NMO皮层累及较少，无明显皮层病灶且皮层厚度整体变化不明显，局部皮层变薄主要局限于中央前回、中央后回、距状裂、丘脑[11]考虑为严重受累的脊髓和视神经导致的逆行性轴索变性所致。另有近似相反的报道：Yaou Liu等发现认知障碍组和保留组白质的微观结构均有破坏，所不同的是认知障碍组的灰质尤其是深部灰质萎缩更明显。另指出海马体积及其教育水平是NMO患者认知水平的强预测因素[12]。两组患者的扩展残疾状况评分量表（EDSS）评分接近，但得出近乎相反的结果考虑与以下因素有关：人种、病程长短不同使得不同时期颅内病变不同、采用的MRI序列不同对灰白质改变检出敏感性不同有关。

除了从影像学角度分析认知障碍的机制外，也有少数关于NMO颅内病灶的病理研究报道。有文章指出NMO中灰质体积变化的可能机制包括：①深部白质脱髓鞘所继发的灰质体积变化。Etsuji等使用pan-神经元标记的方法来研究大脑皮层神经元细胞数量，发现NMO大脑II、III、IV层神经元弥漫性减少，其中II层有活化的小胶质细胞聚集，其可损害线粒体从而导致能量衰竭，继发神经元变性[13]。另有不同报道，Popescu BF等分析了19例NMO患者的尸检结果发现NMO皮层中存在星形胶质细胞的广泛聚集，但并不存在皮层脱鞘病灶，这与已知的AQP4抗体作用于星形胶质细胞足突从而必然存在皮层脱髓鞘的理论不相符合[14]。②水通道内环境稳态破坏：NMO灰质的损害可能源于AQP4高表达区域的选择性损害。NMO-IgG/AQP4抗体与AQP4结合可引起脑内神经元兴奋毒性导致水和/或氨基酸内环境的破坏。AQP4两个主要单体：M1和M23，其中M23与AQP4抗体结合后活性更强。可能因局部M1/M23比例的不同导致NMO病灶出现的部位、程度甚至性质的不同[13]。③NMO认知障碍中其他相关因素：性别、年龄、受教育年限、EDSS、激素、免疫抑制剂、抑郁、疼痛、疲劳等也会影响患者的认知水平[12，15]。近期，NMO与精神共病的研究显示NMO患者中合并认知障碍的比例、特点以及抑郁的比例均与MS相似，不同的是NMO患者中抑郁再发以及自杀倾向的比例明显增高[8]，提示NMO患者除了关注其中枢神经系统病灶造成的身体功能障碍外，还需重视其并发的精神疾病。

目前，关于NMO认知功能障碍与头颅影像关联研究尚处于初期阶段，多从认知的整体水平分析其与颅内病灶的关系，除了视觉相关脑区比如距状裂、枕叶皮层受累变薄可能为严重的视神经损害所继发外，尚缺乏其他针对各认知领域如执行功能、信息处理速度与具体脑区及功能连接的相关研究。需要长期纵向的随访研究同时结合系统的认知量表评估以及先进的MRI序列以提高认知障碍及病灶的检出率、正确认识疾病相关的临床病理状态，进而找到可以作为监测NMO认知损害的临床及影像标记物，以便采用适宜的治疗和预防方案，以延缓疾病的进展，减轻患者的痛苦。

参考文献：

[1]Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al.A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis[J].Lancet Neurol，2004，364：2106-2112.

[2]Pittock SJ，Lennon VA，Krecke K，et al.Brain abnormalities in neuromyelitis optica[J].Arch Neurol，2006，63：390-396.

[3]Yu CS，Lin FC，Li KC，et al.Diffusion tensor imaging in the assessment of normal-appearing brain tissue damage in relapsing neuromyelitis optica[J].Am J Neuroradiol，2006，27：1009-1015.

[4]Misu T，Fujihara K，Kakita A，et al.Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica：distinction from multiple sclerosis[J].Brain，2007，130：1224-1234.

[5]Blanc F，Zéphir H，Lebrun C，et al.Cognitive functions in neuromyelitis optica[J].Arch Neurol，2008，65：84-88.

[6]He D，Wu Q，Chen X，et al.Cognitive impairment and whole brain diffusion in patients with neuromyelitis optica after acute relapse[J].Brain Cogn，2011，77：80-88.

[7]Blanc F，Noblet V，Jung B，et al.White matter atrophy and cognitive dysfunctions in neuromyelitis optica[J].PLoS One，2012，7：e33878.

[8]Moore P，Methley A，Pollard C，et al.Cognitive and psychiatric comorbidities in neuromyelitis optica[J].J Neurol Sci，2016，15（360）：4-9.

[9]Mutch K，Methley A，Moore P，et al.Life on hold：the experience of living with neuromyelitis optica[J].Disabil.Rehabil，2014，36：1100-1107.

[10]Vanotti S，Cores EV，Eizaguirre B，et al.Cognitive performance of neuromyelitis optica patients：comparison with multiple sclerosis[J].Arq Neuropsiquiatr，2013，71：357-361.

[11]Calabrese M，Oh MS，Favaretto A，et al.No MRI evidence of cortical lesions in neuromyelitis optica[J].Neurology，2012，79：1671-1676.

[12]Liu Y，Fu Y，Schoonheim MM，et al.Structural MRI substrates of cognitive impairment in neuromyelitis optica[J].Neurology，2015，85：1491-1499.

[13]Saji E，Arakawa M，Yanagawa K，et al.Cognitive impairment and cortical degeneration in neuromyelitis optica[J].Ann Neurol，2013，73：65-76.

[14]Popescu BF，Parisi JE，Cabrera-Gomez JA，et al.Absence of cortical demyelination in neuromyelitis optica[J].Neurology，2010，75：2103-2109.

[15]Brown ES.Effects of glucocorticoids on mood，memory，and the hippocampus.Treatment and preventive therapy[J].Ann N Y Acad Sci 2009，1179：41-55.

编辑/安桦