乔彦 赵景宏 谢席胜 何明海 王晓娟

沙格列汀和吡格列酮对初诊2型糖尿病胰岛素抵抗的影响*

乔彦1赵景宏1谢席胜2何明海1王晓娟1

(川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院， 1.内分泌科,2.肾内科, 四川 南充 637000)

目的 观察沙格列汀和吡格列酮对单用二甲双胍控制不佳的初诊2型糖尿病患者胰岛素抵抗(IR)的影响。方法 将76 例单用二甲双胍血糖控制不良的2型糖尿病患者，随机分为沙格列汀组和吡格列酮组，每组各38例，治疗疗程12周。观察空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(F-Ins)、稳态模型-胰岛素抵抗指数(Homa-IR)和β细胞功能(Homa-β)、体重指数(BMI)等指标的变化。结果 在两组患者取得降糖疗效类似的基础上，沙格列汀组和吡格列酮组在治疗后FPG、2hPG水平均较用药前有明显降低，IR降低，β细胞功能明显改善。沙格列汀在控制体重、改善IR方面优于吡格列酮。结论 与二甲双胍联用，沙格列汀较吡格列酮更能有效的改善胰岛素抵抗和β细胞功能，且可以降低BMI。

2型糖尿病；胰岛素抵抗；沙格列汀；吡格列酮

糖尿病是当前严重威胁全球人类健康的慢性非传染性疾病之一。随着经济的发展、生活方式的改变及肥胖率的上升，我国2型糖尿病患病率呈井喷式增长。IR和β细胞功能缺陷是2型糖尿病发病的两个主要环节。二甲双胍和噻唑烷二酮类药物均有降低IR、改善糖代谢的作用[1]。沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，作用于α、β细胞，使血糖控制达标，改善胰岛细胞功能[2]。本文旨在探讨单用二甲双胍血糖控制不佳的初诊2型糖尿病患者分别加用沙格列汀及吡格列酮，观察二者与二甲双胍联用的降糖作用及对IR的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年7月～2013年6月于南充市中心医院就诊的128例新诊断的2型糖尿病患者(符合1999年世界卫生组织诊断及分型标准)。纳入单用二甲双胍≥1000 mg/d治疗4周以上血糖控制不佳的76例患者，男性40例，女性36例，年龄25～58岁，体重指数≤36kg/m2。排除妊娠、严重胃肠道、胰腺、心、肝、肾等主要脏器严重疾患。

1.2 方法 受试者采用随机数字表进行赋值分组，两组各38例，沙格列汀组：二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司)500mg 早晚餐后口服，沙格列汀(阿斯利康公司)5mg 早餐后口服；吡格列酮组：二甲双胍500mg 早晚餐后口服，吡格列酮(四川绿叶宝光药业股份有限公司)30mg 早餐后口服。测定治疗前及治疗12周后FPG、2hPG、F-Ins、HbA1c等指标，计算体重指数(BMI)，稳态模型(Homa model)的胰岛素抵抗指数(Homa-IR)和β细胞功能(Homa-β)分别为：Homa-IR=(FPG×F-Ins)/22.5, Homa-β=20×F-Ins/(FPG-3.5)。血糖用葡萄糖氧化酶法测定，胰岛素用放免法测定，HbA1c采用离子交换高压液相法。记录低血糖事件发生次数(血糖≤3.9mmol/L)及药物不良反应相关事件。

2 结果

2.1 基线资料 两组入选对象的年龄、性别构成比、BMI、血压及入选时FPG、2hPG、F-Ins等差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 沙格列汀组与吡格列酮组治疗前后各项指标的比较 经12周治疗后，沙格列汀组和吡格列酮组FPG、2hPG及HbA1c均较治疗前明显降低，但两组间比较差异无统计学意义。沙格列汀组BMI较治疗前明显下降，吡格列酮组BMI无显著性差异。较吡格列酮组相比，沙格列汀组治疗后F-Ins 及Homa-β显著升高， Homa-IR显著降低，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。与二甲双胍联用，沙格列汀较吡格列酮降低Homa-IR及增加Homa-β作用更显著。

表1 沙格列汀组和吡格列酮组用药前后各项指标的变化±s)

注：与治疗前比较，①P<0.05；与吡格列酮组比较，②P<0.05

2.3 安全性评价 沙格列汀组2例不良反应主要为治疗1周后出现轻微腹泻1例，治疗3周后出现鼻塞1例，不良反应均较轻微，自行缓解；吡格列酮组有3例出现不良反应，治疗2周后恶心1例，轻微腹泻1例，治疗8周出现下肢轻度凹陷性水肿1例，恶心及轻微腹泻症状自行缓解，水肿症状给予小剂量利尿剂后缓解。两组均无明显低血糖和夜间低血糖发生。

3 讨论

二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药[3,4]，可以减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。单独使用二甲双胍治疗血糖不达标时，需联合其他种类的降糖药物。低血糖，体重增加及心血管不良事件等限制了现有口服药物(如磺脲类、噻唑烷二酮)等的广泛使用。吡格列酮作为过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)高度选择性及强力的激动剂，可以改善脂肪细胞的胰岛素敏感性，降低IR[5]。但因噻唑烷二酮类药物与体重增加、水肿、心力衰竭等风险增加有关，使该类药物使用受到严格的限制[6]。由肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽(GLP-1)可以刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成与分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，同时具有改善血管内皮功能和保护心脏等功能[3，7]。GLP-1在体内迅速被DPP-IV抑制剂降解而失活，因此，DPP-IV抑制剂应用而生。有研究报道DPP-IV抑制剂沙格列汀与二甲双胍联用较单用二甲双胍可安全、有效地降糖[8-10]。

二甲双胍和沙格列汀联合可以改善胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。沙格列汀是一种高选择性的DPP-IV抑制剂，在2型糖尿病患者中，可长达24小时抑制DPP-IV酶活性，从而延长内源性GLP-1持续作用时间。GLP-1可以葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌改善胰岛素分泌缺陷和抑制胰高血糖素分泌，恢复α细胞对葡萄糖的敏感性，从而改善胰岛素抵抗。Henry 等通过高血糖钳夹术观察沙格列汀对T2DM 患者β细胞的影响，结果发现沙格列汀治疗12 周后，空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加，从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用[11]。DeFronzo RA等研究发现对于单用二甲双胍(1500-2550mg/d)血糖控制不佳的T2DM患者，加用沙格列汀每日单次口服时血糖控制均显著优于安慰剂，HbA1c达标率更高，更好地控制体重且耐受性好[8]。本研究结果显示，对于初诊2型糖尿病患者，单用二甲双胍治疗4周血糖控制不达标时，联用沙格列汀，空腹及餐后2小时血糖、HbA1c均得到明显改善(P<0.05)。有研究表明二甲双胍可以抑制DPP-IV的活性，二甲双胍与DPP-IV抑制剂联用可明显增加GLP-1活性，促进胰岛素分泌，更好的控制空腹及餐后血糖[12]。

本研究结果提示，与对照组相比，沙格列汀组可以更好的控制体重，改善Homa-IR，增加Homa-β(P<0.05)及胰岛β细胞功能的改善。一项为期24周的随机对照试验，沙格列汀10mg/d单药治疗和二甲双胍500mg/d单药治疗的体重自基线下降平均1.1kg和1.6kg，5mg/d或10mg/d沙格列汀与二甲双胍的联合联合治疗，体重自基线分别下降1.8～1.4kg[9]。565例服用稳定剂量吡格列酮或罗格列酮单药治疗，与安慰剂相比，加用沙格列汀可显著降低HbA1c[13]。

体重增加是许多降糖药物共同存在的副作用，影响血糖控制达标，同时增加患者大血管并发症的风险。本研究发现与二甲双胍联合，沙格列汀组在改善胰岛素抵抗的同时，可以使β细胞功能更好地恢复，减轻体重(P<0.05)。而吡格列酮与二甲双胍联合后体重变化无统计学差异，1例病人出现水肿。SAVOR研究显示，沙格列汀在联合或不联合其他降糖药物治疗时，相较于安慰剂，不增加心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中的主要复合终点发生风险[14]。

沙格列汀以葡萄糖浓度依赖性降低血糖，单用不引起低血糖，与二甲双胍联合低血糖分险较小[15]。每日单次使用，无需根据进餐时间给药，患者耐受性及依从性好，用药方便。

4 结论

对初诊2型糖尿病单用二甲双胍控制不达标的患者，尽早联合沙格列汀，可以改善血糖控制，减轻IR，改善胰岛细胞功能，不增加体重，安全有效。

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Influence of saxagliptin or pioglitazone on insulin resistance in paitients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

QIAO Yan1,ZHAO Jinghong1, XIE Xisheng2,etal

(1.DepartmentofEndocrinology,NanchongCentralHospital·TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China；2.DepartmentofNephrology,NanchongCentralHospital·TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective To evaluate the effects of saxagliptin or pioglitazone on insulin resistance (IR) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) whose glycemic control were inadequate on metformin alone. Methods It was a randomized observational study.76 Newly diagnosed T2DM patients with inadequately controlled on metfomin monotherapy for 4 weeks were randomly divided into saxagliptin group (n=38) and pioglitazone group (n=38), followed up 12 weeks. The changes of fasting plasma glucose (FPG), two-hour postprandial plasma glucose (2hPG), HbA1c, fasting plasma insulin (F-Ins),homeostatic model assessment of insulin resistance index (Homa-IR) and β cell function(Homa-β), body mass index(BMI) in both were observed. Results After treatment, FPG and 2hPG and Homa-IR were decreased, and Homa-β was increased in both groups. Saxagliptin group was better in decreasing BMI and improving IR as compared with pioglitazone group. Conclusion Both saxagliptin and pioglitazone group were effective in decreasing IR and increasing Homa-β. Combined with metformin, saxagliptin was somewhat better than pioglitazone in decreasing BMI and improving IR.

Type 2 diabetes mellitus; Insulin resistance; Saxagliptin; Pioglitazone

四川省卫生厅科研课题(120283)

谢席胜,本刊编委，E-mail:xishengx@163.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.019

2015-05-04； 编辑： 张文秀)