吴伟铭　何伟伟　高宗礼　赵天成　杨异

[摘 要] 目的：检测肺癌患者手术前后血清血管内皮细胞生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR -2）的水平变化。方法：选取2014年1—6月我科收治行肺癌根治术患者32例，ELISA法检测术前1d，术后1d、7d血清VEGF-A和VEGFR2水平，分析其变化特点。结果：术后1d、7d血清VEGF-A均明显升高，第7d显著高于术后第1d及手术前水平，术后1d、7d血清VEGFR-2均升高，但术后7d与1d比较差异无统计学意义。术前血清VEGF-A和VEGFR-2水平呈显著正相关（r=0.418，P=0.019），术后血清VEGF-A和VEGFR-2之间呈正相关（r=0.205，P=0.047）。结论：手术去除原发肿瘤灶后，VEGF合成分泌增加，其可能机制包括缺氧、组织损伤修复及对抗血管生成平衡被打破，这可能也是肺癌患者术后发现早期转移的原因。

[关键词] 非小细胞肺癌；血管内皮生长因子-A；血管内皮生长因子受体-2

中图分类号：R734.2 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）02-057-03

DOI：10.11876/mimt201602021

肺癌发病率高，根治术后复发率高，远处转移率高，患者预后差，术后5年生存率低[1]。早在20世纪70年代，学者即提出肿瘤弥漫性血管生成假设，认为肿瘤生长和转移与血管生成密切相关，抗肿瘤血管生成成为一种治疗肿瘤的靶向策略。近年来，肿瘤血管生成机制研究不断进展，发现了多种血管生成激活因子和血管生成抑制因子，其中，VEGF 是目前发现刺激内皮细胞增生最强的因子，本研究通过对肺癌患者手术前后外周静脉血VEGF-A及VEGFR-2测定，探讨其围术期变化临床意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2014年1—6月我科收治，经术后病理证实为肺癌的32例患者。其中男性26例、女性8例；年龄45～84岁。腺癌23例，鳞癌9例。TNM分期I期18例，II期9例，III期5例。所有患者均行肺癌根治术，淋巴结清扫。

1.2 主要试剂及检测方法

VEGF-A水平检测ELISA试剂盒购自美国Phoenix公司；VEGFR-2水平检测ELISA试剂盒购自美国R&D公司。

患者均于手术前1d、术后1d、7d抽取外周静脉血5mL，分离血清，低温冻存备用，ELISA检测步骤按试剂盒说明书进行，用酶标仪测定VEGF-A及VEGFR-2浓度。

1.3 研究方法及统计分析

比较手术前后VEGF-A及VEGFR-2水平变化，进行相关性分析。采用SPSS 14.0统计学软件进行统计分析，行t检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术前后VEGF-A与VEGFR-2变化

术后1d、7d血清VEGF-A均明显升高，第7d显著高于术后第1d及手术前水平，术后1d、7d血清VEGFR-2均升高，但术后7d与1d比较差异无统计学意义（见表1）。

2.2 手术前后血清VEGF-A和VEGFR-2相关性

术前血清VEGF-A和VEGFR-2水平呈显著正相关（r=0.418，P=0.019，图1a），术后血清VEGF-A和VEGFR-2之间呈正相关（r=0.205，P=0.047，图1b）。

3 讨论

我国肺癌发病率和死亡率高，侵袭和转移是肺癌患者死亡主要原因。早期无血管期肿瘤只能依靠细胞弥散方式获取氧气和营养物质，但当肿瘤生长到一定体积时，这种生长方式已经不能维持肿瘤继续生长，只能通过新生血管形成来实现。因而肿瘤血管生成是肿瘤发生、发展和转移重要原因。研究发现VEGF及VEGR2信號通路在多种类型恶性肿瘤细胞中出现，包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌[2]。在低氧、低血压状态下，VEGF和VEGFR出现高表达[3]，在这种高表达状态下新生血管形成也随之开始。肿瘤血管形成受血管内皮生长因子、成纤维生长因子以及血管生成素等多种因子调控，其中VEGF发挥着重要作用。

VEGF是肿瘤新生血管形成中最有效和特异因子，其包含了一系列因子[4]，VEGF-A是最强、最特异内皮细胞有丝分裂剂。它不但是内皮细胞存活因素之一，而且是将循环内皮，细胞运达新生血管的关键因素[5]。通过增加内皮细胞有丝分裂及迁移，重塑细胞外基质及增加血管通透性，从而调节病理性血管生成[6]。虽然VEGF在健康人群中含量各家报道有差别，但一般都<200pg/mL，而肺癌患者血清VEGF含量显著高于良性疾病患者和健康人[7]，故我们在研究中未设定健康对照组。数据显示50%以上肺癌患者存在VEGF高表达[8]，且VEGF高表达与淋巴结转移密切相关，其表达水平可作为肺癌预测预后指标 [9-10] ，VEGF-A在各种致病因素刺激下出现高表达，一旦阻断这些刺激则表达下降[11]。

肺癌根治术后VEGF不降反升可能的机制包括：1）缺氧可导致VEGFR表达上调，使VEGF生物学效应增强[12]。基础研究发现阻断鼠肺灌注制造鼠缺氧环境，其肺组织内VEGFmRNA及VEGF受体水平均升高[13]。根治术术中阻断血管血供，手术应激使外周组织缺氧而导致VEGF-A与VEGFR-2水平升高。2）手术引起组织损伤，创伤修复启动了血管生成“开关”，使术后VEGF-A与VEGFR-2水平升高。3）血管平衡被打破：Verhoef等[14]认为手术去除原发肿瘤灶后，对抗血管生成平衡被打破，术前存在的远处微转移灶因此开始生长， 合成分泌更多的VEGF。这也可以解释虽然根治术前排除了远处转移，清扫了淋巴结，但不少患者术后出现早期转移。

研究結果显示，VEGF和VEGFR共同形成一个信号反馈通路，刺激了肺癌血管形成，如果打断了这一通路，则肿瘤血管形成低水平状态[15-16]。本研究对患者术前术后血清VEGF-A和VEGFR-2水平进行相关分析，发现二者术前明显正相关，术后弱相关，本研究只检测至术后7d，尚需更长时间数据，以进一步研究两者之间相互作用机制，寻找有效干预途径。

参 考 文 献

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