刘　明，俞传明*，何人宝（.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江　杭州　3004；.浙江永太科技股份有限公司，浙江　临海　3706）



盐酸地尔硫卓合成工艺改进

刘明1，俞传明1*，何人宝2
（1.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江临海317016）

摘要：报道了苯并硫氮卓类钙拮抗剂盐酸地尔硫卓的一种新合成方法，并对工艺进行了优化，该方法操作简便、收率较高、降低成本且适合工业化生产。

关键词：盐酸地尔硫卓；新合成方法；工艺优化；降低成本

0　前言

盐酸地尔硫卓是一类钙离子拮抗剂，其特点为能够选择性地作用于血管平滑肌，直接扩张冠状动脉血管和外周血管，是安全有效的治疗高血压、冠心病及心绞痛的药物[1]。我国于1985年试制成功并投产，地尔硫卓在我国的心血管病症治疗中被广泛采用[2]。

目前文献中报道，由手性中间体d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮（Ⅳ）合成最终盐酸地尔硫卓（Ⅰ）主要有两条途径[3-9]。（1）以Ⅳ为起始原料，先与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐发生N-烃化反应，然后与醋酐等酰化剂发生O-乙酰化反应，最后再盐酸化反应成盐；（2）第二条则是先进行O-乙酰化反应，然后发生N-烃化反应，最后再盐酸化。以上两条路线都存在后处理繁琐的问题。因此，寻找一条操作简便、高产量、低成本的盐酸地尔硫卓合成路线迫在眉睫。

本研究通过对以往文献的整理分析，对以上两条路线进行了适当的改进。具体改进后的合成路线如图2所示。……