巩法桃，于立萍，李姗姗，焉传祝（.山东省滨州市人民医院神经内科，山东滨州5660；.山东大学齐鲁医院神经内科，山东济南500）



超早期强化降压对脑出血血肿扩大、血浆基质金属蛋白酶-9及神经功能的影响

巩法桃1，于立萍1，李姗姗1，焉传祝2
（1.山东省滨州市人民医院神经内科，山东滨州256610；2.山东大学齐鲁医院神经内科，山东济南250012）

摘要：目的探讨超早期强化降压治疗对基底节区脑出血血肿扩大、血浆基质金属蛋白酶（MMP）-9、脑水肿和神经功能的影响。方法前瞻性纳入发病4 h内的脑出血患者134例，随机分为两组，强化降压组（67例）完成3次颅脑CT检查的患者为60例，普通降压组（67例）完成3次颅脑CT检查的患者为62例。分别在开始治疗后的1 h内采用静脉点滴降压药物使收缩压控制在130～140 mmHg、160～180 mmHg，并维持24 h。于治疗前、后进行美国国立卫生院神经功能缺损（NIHSS）评分、改良Rankin量表（mRS）评分、血浆MMP-9水平测定、颅脑CT检查，计算血肿量、血肿扩大例数和水肿量，进行组间比较。结果治疗后14 d强化降压组NIHSS评分明显低于普通降压组（P<0.05），治疗后90 d强化降压组评分为中重度残疾或死亡患者的比例明显低于普通降压组（P<0.05）。强化降压组治疗后24 h血肿量、血肿扩大患者比例明显小于普通降压组（均P<0.05）。强化降压组治疗后5 d水肿量、血浆MMP-9水平明显低于普通降压组（均P<0.05）。结论基底节区脑出血患者超早期强化降压治疗能够减少血肿扩大、降低血浆MMP-9水平、减轻脑水肿，进而改善患者的神经功能。

关键词：脑出血；强化降压；血肿扩大；MMP-9；神经功能

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是神经内科的常见急症，其病死率及致残率居所有脑梗死类型的首位。本研究通过观察超早期强化降压治疗24 h后血肿扩大、血浆基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平、脑水肿及神经功能等指标的变化，探讨超早期强化降压治疗对基底节区脑出血患者的影响及临床预后。

1　资料与方法

1.1研究对象

本研究为前瞻性研究，由医院医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。选取2012年1 月-2014年2月在山东省滨州市人民医院神经内科收治的脑出血患者134例。按随机数字表法随机分为两组：①强化降压组67例，完成3次颅脑CT检查和治疗的患者共60例；②普通降压组67例，完成3次颅脑CT检查和治疗的患者共62例。122例患者入院时年龄、性别、血压、既往病史等基线资料见表1，差异无统计学意义。

纳入标准：年龄>18岁；所有患者均符合中国第4届脑血管病学术会议修订的标准，且经头颅CT证实为急性自发性基底节、丘脑出血；入院后间隔至少5 min测收缩压，2次收缩压≥160 mmHg且≤220 mmHg；发病至开始强化降压治疗时间<4 h；出血量<30 ml或出血量>30 ml不同意手术者且<60 ml。排除标准：有明确证据提示脑出血继发于脑内异常结构如肿瘤、脑动静脉血管畸形或继发于外伤、梗死后出血、溶栓后出血；严重的颅内动脉狭窄；此前30 d内有缺血性梗死；继发脑室出血，一侧侧脑室全部积血或两侧侧脑室积血1/2以上者；凝血功能障碍者；计划行外科手术者；病情较重，入院后24 h很可能死亡，或者深昏迷；患者或家属不同意入组者。

表1　两组患者的基线资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法患者入院后要求在60 min内完成血常规、血凝分析及首次颅脑CT检查，完成患者随机分组。两组患者的基础治疗相同，包括卧床、降低颅内压、维持水电解质平衡等。

强化降压组采用可调式输液器静脉点滴硝酸甘油，开始剂量为5μg/min，每3～5 min增加5μg/min，在20μg/min时以10～20μg/min的速度递增，至100μg/min时输液20 min，如果收缩压仍>140 mmHg，则同时加用乌拉地尔静脉点滴（100～400μg/min），在1 h内使收缩压控制在130～140 mmHg水平。收缩压<130 mmHg时，调整滴速或停止静脉点滴降压药物，观察血压变化，如果血压继续下降至110 mmHg以下且病情加重时，则静脉滴注多巴胺升高血压，并及时复查颅脑CT。普通降压组如果收缩压<180 mmHg则不予降压药物，否则通过静脉点滴硝酸甘油，在1 h内使收缩压<180 mmHg，收缩压<160 mmHg时停止滴注硝酸甘油或调整滴速使收缩压控制在160～180 mmHg水平。

患者入院后即刻行心电监测，连续监测血压，血压达标前每5 min监测1次，血压达标后每15 min监测1次。治疗24 h后，调整滴速维持静脉点滴硝酸甘油，或改用口服或鼻饲管注入依那普利等药物，血压水平参照2011年中国急性脑出血治疗指南标准，收缩压维持在160/90 mmHg或略高于发病前水平。

1.2.2神经功能评分分别在降压治疗前、治疗后24 h、14 d行美国国立卫生院神经功能缺损（NIHSS）评分，住院不满14 d时，随访患者评分。治疗后第90 d门诊或上门随访，行改良Rankin量表（mRS）评分，mRS评分为0～2分为轻中度以下残疾，mRS评分为3～5分为中重度残疾，死亡评分为6分。

1.2.3头颅CT检查患者入院时、病情加重或入院后24 h、5 d行头颅CT检查，由两名以上神经内科或影像科医师完成阅片，计算脑出血血肿量和水肿量。两组患者入院时、病情加重或入院24 h后均能完成2次颅脑CT检查。两组分别有1例患者在入院时间<24 h、病情加重行第2次颅脑CT检查后（未见血肿扩大）予外科手术治疗。入院后5 d两组分别有6例、4例患者（病情稳定）家属拒绝行第3次颅脑CT检查。强化降压组完成3次颅脑CT检查的患者为60例，普通降压组为62例。血肿量、病灶量计算采用多田氏公式。病灶量为整个病灶体积，即血肿周围水肿外缘波及到的范围。水肿量代表血肿周围组织的水肿体积，近似为病灶量减去血肿量。血肿扩大标准：参照Kazui标准[1]，先后两次颅脑CT扫描计算的血肿量分别为V1和V2，如果V2/V1≥1.4 或V2-V1≥12.5 ml为血肿扩大。

1.2.4血浆MMP-9水平的测定采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。操作按ELISA试剂盒（美国R&D Systems公司）说明书进行。患者血液标本在治疗前、治疗后第5天采集2次。抽取静脉血2～3 ml，肝素抗凝，标本采集后于30 min内，3 000 r/min离心15 min，提取上清液（血浆）置于-70℃冰箱保存，成批检测。

1.3统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料如果为正态分布，用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，若为偏态分布，用中位数（M)及四分位数（P25，P75)表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗后血压变化及不良反应

治疗后1 h、24 h强化降压组分别有46.7%、70.0%患者收缩压维持在130～140 mmHg，普通降压组分别有74.2%、69.4%患者收缩压维持在160～180 mmHg。两组患者治疗1 h、24 h后平均收缩压组间比较，差异有统计学意义（均P=0.000）。两组患者无脑梗死及其他梗死发生，无严重低血压反应，强化降压组和普通降压组24 h内分别有4例（4/60）和3例（3/62）患者发生头痛、头晕、心慌、胸闷等一过性不良反应（χ2=0.188，P=0.664），停止或调整静脉点滴速度后症状消失，心电图无明显改变。见表2。

表2　两组患者入院后的治疗情况

2.2两组神经功能评分的比较

治疗前、治疗后24 h两组NIHSS评分差异无统计学意义。治疗后14 d强化降压组NIHSS评分明显低于普通降压组（P=0.032）。治疗后90 d两组各有1例患者失访，强化降压组评分为中重度残疾或死亡患者（mRS评分为3～6分）的比例明显低于普通降压组（P=0.040）。见表3、4。

2.3两组血肿量、血肿扩大例数和水肿量的比较

治疗后24 h强化降压组血肿量、血肿扩大例数明显小于普通降压组（P=0.045，P=0.018）。治疗后5 d强化降压组水肿量明显小于普通降压组（P= 0.021）。见表5、6。

表3　两组NIHSS评分的比较M（P25，P75）（分）

表4　两组治疗后90 d mRS评分比较　例（%）

表5　两组血肿量及血肿扩大例数的比较

表6　两组水肿量的比较（ml，±s）

表6　两组水肿量的比较（ml，±s）

注：与普通降压组比较，P<0.05

组别　　治疗前　　治疗后24 h　　治疗后5 d强化降压组（n=60）　0.96±0.53 2.45±1.40 5.01±4.18普通降压组（n=62）　1.08±0.56 2.89±1.45 7.26±6.23 t值　-1.249　-1.687　-2.339 P值　0.214　0.094　0.021

2.4两组血浆MMP-9水平的比较

治疗后5 d强化降压组血浆MMP-9水平明显低于普通降压组（P=0.031）。见表7。

表7　两组血浆MMP-9水平的比较（ng/ml，±s）

表7　两组血浆MMP-9水平的比较（ng/ml，±s）

注：与普通降压组比较，P<0.05

组别　　治疗前　　治疗后5 d强化降压组（n=60）　53.37±10.79 102.57±14.26普通降压组（n=62）　54.29±10.35 110.33±23.58 t值　-0.481　-2.179 P值　0.632　0.031

3　讨论

目前研究发现，脑出血后血肿扩大与早期神经功能恶化密切相关，是导致患者临床症状加重的重要因素[2-4]。一般认为，血肿扩大与首诊CT距发病时间、血肿形态及部位、高血压、凝血机制障碍、甘露醇等渗透性脱水剂使用不当、血管损伤等因素有关[5]。脑出血后血压升高非常普遍，对早期急剧升高的血压进行调控是临床干预的重点。

2013年急性脑出血强化降低血压（INTERACT-2）试验[6]得出结论，脑出血患者发病6 h内强化降压治疗（收缩压<140 mmHg），90 d后主要临床转归评价指标显示无显著差异。目前正在进行的急性脑出血抗高血压治疗（ATACH-II）试验[7]，纳入发病3 h内的脑出血患者，随机分配至目标收缩压<140 mmHg组或<180 mmHg组，主要终点及次要终点与INTERACT-2试验相似，结果预计于2016年公布，将进一步揭示降压治疗与神经功能转归、血肿扩大的关系。

本研究以硝酸甘油作为主要降压药物，发现强化降压组治疗24 h后血肿扩大患者比例减少，与普通降压组比较血肿量减少约2 ml，证实发病4 h内基底节区脑出血患者强化降压治疗可减轻血肿扩大，可能是强化降压治疗临床获益的机制。本研究中，两组治疗后24 h的NIHSS评分中位数及四分位数虽有差异但无统计学意义，提示超早期强化降压治疗是安全的。最近，Gould等[8]研究发现，20例脑出血患者平均动脉压由（168±21）mmHg降为（141± 19）mmHg时，脑血流量无明显下降，差异无统计学意义。同时，Butcher[9]等通过灌注CT研究亦发现，强化降压治疗不会造成脑出血后血肿周围脑缺血发生，进一步支持强化降压治疗的安全性。

本研究发现，早期强化降压治疗能够减轻治疗后第5天血肿周围水肿，对患者的临床结局可能产生有益影响。MMP-9作为基质金属蛋白酶（Matrix metalloid proteinases，MMPs）家族的成员之一，与血管源性脑水肿和脑组织损害直接相关[10]，发病24 h内血清MMP-9水平与脑出血早期及3个月后的神经功能密切相关[11-12]。Alvarez-Sabin等[13]发现，发病24 h后深部脑出血患者的血清MMP-9水平达到高峰，血肿周围脑水肿程度与入院时MMP-9水平呈正相关。本研究发现，治疗后第5天强化降压组患者血浆MMP-9水平明显低于普通降压组，与两组患者脑水肿的变化趋势一致，提示强化降压治疗减轻脑水肿的机制可能与此有关。对于MMP-9水平与脑出血后血肿扩大是否相关，目前研究不多。阳清伟等[14]研究发现，血浆MMP-9水平升高是患者脑出血后血肿扩大的独立危险因素，可能与MMP-9分解破坏了基底膜成分纤维黏连蛋白（cellular fibronection，c-Fn）有关，在血凝块形成过程中，血小板和纤维蛋白的连接需依赖c-Fn，c-Fn的降解造成凝血机制异常，从而可能导致血肿扩大[15-17]。早期强化降压治疗缓解高血压脑出血血肿扩大的机制，除可能降低了血肿扩大的动力之外，是否与血浆MMP-9水平下降有关，有待进一步研究。

本研究结果中，强化降压组治疗后14 d的NIHSS评分中位数、四分位数明显低于普通降压组，说明强化降压组患者早期的神经功能恢复优于普通降压组，提示强化降压治疗可能是通过抑制早期发生的血肿扩大、降低血浆MMP-9水平、缓解血肿周围脑水肿程度，进而促进患者早期的神经功能恢复。另外，90 d后强化降压组评分为中重度残疾或死亡患者的比例低于普通降压组，说明强化降压组患者后期的神经功能恢复、生活自理能力均优于普通降压组。

因此，笔者认为在基底节区脑出血患者超早期，强化降压治疗能够减少血肿扩大的发生、降低血浆MMP-9水平、减轻脑水肿，进而改善患者早期的神经功能，提高患者日后的生活自理能力，减轻患者家庭和社会的经济负担。

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（张蕾编辑）

Effects of super-early intensive antihypertensive therapy on intracerebral hematoma expansion,plasma MMP-9 and neurological function

Fa-tao Gong1,Li-ping Yu1,Shan-shan Li1,Chuan-zhu Yan2
(1.Department of Neurology,Binzhou People's Hospital,Binzhou,Shandong 256610,China; 2.Department of Neurology,Qilu Hospital,Shandong University,Jinan,Shandong 250012,China)

Abstract:Objective To investigate the effects of super-early intensive antihypertensive treatment on the enlargement of hematoma,plasma matrix metalloproteinase 9 (MMP-9),brain edema and neurological function in patients with acute basal ganglia hemorrhage.Methods Totally 134 patients who had spontaneous super-early basal ganglia hemorrhage within the previous 4 hours were prospectively studied and randomly divided into strengthening antihypertensive group (67 cases) and normal antihypertensive group (67 cases).In the strengthening antihypertensive group 60 patients had completed three brain CT scans,while in the normal antihypertensive group 62 patients had completed three brain CT scans.The antihypertensive agents were used intravenously to reduce systolic blood pressure (SBP) to the level of 130-140 mmHg or 160-180 mmHg within 1 h after treatment,then SBP was maintained for 24 h.Before and after treatment,the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score and modified Rankin Scale (mRS) score were assessed,plasma MMP -9 was detected and cranial CT was performed.The hematoma volume,number of cases of hematoma enlargement and edema volume were measured and compared between both groups.Results The NIHSS score in the strengthening antihypertensive group was significantly lower than that in the normal antihypertensive group on the 14th day after treatment (P < 0.05).On the 90th day after treatment,book=33,ebook=38the proportion of moderately and severely disabled patients or death cases in the strengthening antihypertensive group was significantly lower than that in the normal antihypertensive group (P < 0.05).The hematoma volume and number of cases of hematoma enlargement in the strengthening antihypertensive group were significantly smaller than those in the normal group at 24 h after treatment (P < 0.05).The edema volume was significantly smaller in both groups and plasma MMP-9 level was significantly lower in the strengthening antihypertensive group than in the normal group on the 5th d after treatment (all P < 0.05).Conclusions Super-early strengthening antihypertensive treatment could prevent expansion of intracerebral hematoma,relieve perihematomal edema,reduce plasma MMP-9 level,and improve neurologic function of patients with basal ganglia hemorrhage.

Keywords:intracerebral hemorrhage; strengthening antihypertensive therapy; hematoma expansion; matrix metalloproteinase 9; neurological function

收稿日期：2015-11-09

文章编号：1005-8982（2016）06-0032-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.008

中图分类号：R742

文献标识码：A