利水类中药与利尿剂治疗心力衰竭的疗效与安全性—基于随机对照试验的系统评价

2016-04-06耿彦婷宋庆桥胡元会刘瑞华张菀桐李偲偲

世界中医药 2016年2期

关键词：随机对照试验系统评价利水

耿彦婷宋庆桥胡元会刘瑞华张菀桐李偲偲

（1中国中医科学院广安门医院，北京，100053；2北京中医药大学，北京，100029）

利水类中药与利尿剂治疗心力衰竭的疗效与安全性—基于随机对照试验的系统评价

耿彦婷1宋庆桥1胡元会1刘瑞华1张菀桐1李偲偲2

（1中国中医科学院广安门医院，北京，100053；2北京中医药大学，北京，100029）

摘要目的：系统评价利水类中药与利尿剂治疗心力衰竭的疗效及安全性。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data等数据库，依据纳入及排除标准纳入利水类中药与利尿剂治疗心力衰竭的随机临床对照试验，由两名研究者独立评价纳入研究的质量、提取数据并交叉核对，使用RevMan 5. 2软件进行Meta分析，并采用加拿大卫生药品技术总署编写的ITC软件对两者实施间接比较。结果：Meta分析结果显示：在相同的常规治疗基础上，利水类中药临床疗效的总有效率高于利尿剂［RR＝1. 34，95%CI（1. 13，1. 60），P＜0. 05］。ITC分析结果提示利水类中药＋常规治疗在治疗心力衰竭的临床疗效总有效率与利尿剂＋常规治疗比较的差异并无统计学意义［RR＝1. 023，95% CI（0. 789，1. 327），P＝0. 975］。纳入文献中，利水类中药与利尿剂治疗在NYHA心功能分级、6 min步行试验及水肿减轻程度等的疗效评价方面，均仅有1篇文献报道提示利水类中药的疗效优势，超声心动图与BNP（或NT-proBNP）的疗效改善情况均无报道。3篇纳入文献报道了利尿剂与利水类中药治疗的相关不良反应，提示血钾异常等电解质紊乱不良反应的发生率以利尿剂治疗组更为明显。纳入的RCT均无严重不良事件的报道。结论：利水类中药联合常规治疗与利尿剂联合常规治疗的疗效比较因缺乏大样本、高质量的相关研究，目前尚无法得到较为可靠的结论。

关键词利水；中药；利尿剂；心力衰竭；系统评价；间接Meta分析；随机对照试验

Efflcacy and Safety of Promotlng Urlnatlon Chlnese Medlclnals and Dluretlcs ln Treatlng Heart Fallure：A Systematlc Revlew of Randomlzed Controlled Trlals

Geng Yanting1，Song Qingqiao1，Hu Yuanhui1，Liu Ruihua1，Zhang Wantong1，Li Sisi2
（1 Guanganmen Hospital，Chinese Academy of Traditional Chinese medicine，Beijing 100053，China；2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objectlve：To evaluate the efficacy and safety of promoting urination Chinese medicinals and diuretics in heart failure based on systematic review of randomized controlled trails（RCT）. Methods：RCT of promoting urination Chinese medicinals and diuretics in heart failure on PubMed，Embase，Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP and WANFANG DATA etc. were searched according to the inclusion and exclusion criterias. And then，two reviewers independently accomplished the literature screening，data extraction，and assessment of the methodological quality of included studies. Meta-analysis was adopted via RevMan 5. 2 software，and the indirect meta-analysis was achieved by Indirect Treatment Comparison（ITC）software. Results：Two RCTs on promoting urination Chinese medicinals versus diuretics involving 140 cases and three RCTs on diuretics versus controlled diuretics involving 228 cases were included. The results of the systematic review and meta-analysis showed that：on the basis of the same conventional therapy，the clinical efficacy of promoting urination Chinese medicinals was superior to diuretics［RR＝1. 34，95%CI（1. 13，1. 60），P＜0. 05］，and the ITC outcomes showed that the differences were not statistically significant［RR＝1. 023，95%CI（0. 789，1. 327），P＝0. 975］. There was one RCT reporting the curative advantages of promoting urination Chinese medicinals on NYHA cardiac functional grading，six minutes'walking test and the degree of edema. Ultrasonic cardiogram and BNP（or NT-pro BNP）were not mentioned on the five included trails. The untoward effect such as electrolyte disturbance（potassium anomaly）was reported in three included trails with higher incidence in the diuretics group. There were no serious adverse events happened in both treatment groups. Concluslon：Comparing the curative efficacy between promoting urination Chinese medicinals and diuretics，reliable conclusion cannot be reached for lack of enough study samples and researches of high quality.

Key Words Promoting urination Chinese medicinals；Diuretics；Heart failure；Systematic review；Indirect meta-analysis；Randomized controlled trails

利尿剂作为心力衰竭伴液体潴留患者的治疗基石，虽因多伴随低血压、肾功能不全及电解质紊乱等不良反应而限制其单独长期使用，但其在心衰的治疗中仍具有无法替代的基础治疗作用。利水法，指通调水道，渗泄水湿，治疗水湿内停病证的中医治法。利水法囊括了中医水病的诸多治法，活血利水、温阳利水、泻下利水、滋阴利水、健脾利水及淡渗利水等均属于中医利水法的范畴。利水法除具有类利尿剂的通利小便，使停聚于体内的水液通过利尿作用排除体外的作用外，尚可发挥通利诸窍而通阳、通调水道、防补药滋腻留邪等治疗作用［1］。检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（WanFang Data）、PubMed、Embase等数据库，尚未检索到比较利水类中药与利尿剂干预心力衰竭疗效的系统评价，因此，本研究采用直接比较的方法对利水类中药vs.利尿剂进行Meta分析；并以利尿剂联合常规治疗为中间桥梁，对利水类中药vs.利尿剂进行了间接的Meta分析。

1　资料与方法

1. 1 纳入与排除标准

1. 1. 1 研究类型随机对照试验，无论是否采用盲法，文种不限。

1. 1. 2 研究对象符合心力衰竭诊断标准的患者。

1. 1. 3 干预措施 1）单用利水类中药与单用利尿剂，或2组在相同的基础治疗上，治疗组给予利水类中药，对照组给予利尿剂（利水类中药vs.利尿剂或利水类中药＋基础治疗vs.利尿剂＋基础治疗）；2）利水类中药与常规治疗、利尿剂与常规治疗，或2组联合相同的常规基础治疗上分别加用利水类中药或利尿剂，且利水类中药治疗组停用或不应用利尿剂（利水类中药vs.常规治疗、利尿剂vs.常规治疗或利水类中药＋常规治疗vs.常规治疗、利尿剂＋常规治疗vs.常规治疗）。

1. 1. 4 结局指标疗效评价指标为临床疗效评价（总有效率）、NYHA心功能分级、6 min步行试验、超声心动图、脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）或N端脑钠肽前体（N-terminal Pro-B-type Natriuretic Peptide，NT-proBNP）、水肿减轻程度；安全性评估指标为不良反应及不良事件。

1. 1. 5 排除标准 1）综述类文献；2）非随机临床对照实验；3）干预措施不符合纳入标准的文献；4）重复和相似研究；5）数据无法提取的文献。

1. 2 文献检索检索的中文数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM，1860—2015. 6）、中国期刊全文数据库（CNKI，1960—2015. 6）、中国博士学位论文全文数据库（1960—2015. 6）、中国优秀硕士学位论文全文数据库（1960—2015. 6）、中国重要会议论文全文数据库（1960—2015. 6）、中国科技期刊全文数据库（VIP，1989—2015. 6）、万方数据库（WanFang Data，1990—2015. 6）。中文检索词为：心力衰竭、心衰、心功能不全、利水、利尿剂、呋塞米、托拉塞米、氢氯噻嗪、托伐普坦、螺内酯、依普利酮、随机、对照、临床。检索的英文文献数据库包括PubMed（建库—2015. 6）、Embase（1966—2015. 6）、Cochrane Library（建库—2015. 6）。英文检索词为：heart failure、cardiac failure、heart decompensation、myocardial failure、congestive heart failure、Lishui、increasing diuresis、promoting urination、increasing secretion of urine、alleviating water retension、traditional Chinese medicine、herbs、diuretic、furosemide、torasemide hydrochlorothiazide、tolvaptan、spirolactone、eplerenone、controlled clinical trial、random。

1. 3 文献筛选与质量评价文献筛选和质量评价由两位研究者各自独立阅读文献，并单独进行质量评价，遇有不一致的评价结果时由两人讨论解决，意见一致后通过，不一致时由第三人参与讨论解决以达成一致结果。纳入RCT的质量评价依据Cochrane风险偏倚评估工具进行。

1. 4 资料提取结合文献特点，以Excel制订出统一的文献信息提取表，由2名系统评价员提取信息，主要包括基本信息、干预措施、研究结果等共12个大项18个小项，并进行交叉核对。

1. 5 统计分析采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5. 2软件进行Meta分析。计算效应量时，二分类变量采用相对危险度（Relative Risk，RR）及95% CI，连续型变量选用权重均数差（WMD）及标准均数差（SMD）。采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，当P≥0. 10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。若数据无法合并则采用描述性分析。由于目前利水类中药与利尿剂直接比较的研究缺乏，本文采用加拿大药物与卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and TechnologiesinHealth，CADTH）发布的间接Meta软件（Indirect Treatment Comparisons，ITC）对两者实施间接比较。

表1　纳入研究基本情况

2　结果

2. 1 文献检索结果及纳入研究的基本特征初检出相关文献2 510篇，经逐层筛选，最终纳入文献5篇［2-6］（文献筛选流程及结果见图1），其中利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗的RCT 2个［2-3］；利尿剂＋常规治疗vs.对照利尿剂＋常规治疗RCT 3个［4-6］（纳入研究的基本特征见表1）。

图1　文献筛选流程及结果

2. 2 纳入研究的质量评价基于Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究进行评估显示，绝大多数信息来自于风险未知的研究，且3篇文献存在选择性发表偏倚［2-4］，仅1篇文献报道了随机序列产生方法［4］，1篇文献报道了随访脱落情况［6］，5篇文献均未报道盲法，纳入研究的质量评价见图2、图3。

图2　基于Cochrane风险偏倚评估工具的风险偏倚图

图3　基于Cochrane风险偏倚评估工具的风险偏倚汇总

图4　基于临床疗效直接比较的Meta分析

2. 3 疗效评价

2. 3. 1 临床疗效共纳入利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗的直接比较RCT 2个，共140例患者［2-3］（图4）。异质性检验提示各研究结果间没有异质性（P＝0. 96，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示2组差异有统计学意义［RR＝1. 34，95%CI（1. 13，1. 60），P＝0. 001＜0. 05］，说明在相同的常规治疗基础上，利水类中药临床疗效的总有效率高于利尿剂。纳入研究中的3 个RCT［4-6］比较了利尿剂＋常规治疗vs.对照利尿剂＋常规治疗的疗效，共228例患者。以利尿剂＋常规治疗作为中间对照（B），间接评价利水类中药＋常规治疗（A）vs.利尿剂＋常规治疗（C）的临床疗效，共368例患者。ITC分析结果提示利水类中药＋常规治疗在治疗心力衰竭的临床疗效总有效率与利尿剂＋常规治疗比较的差异并无统计学意义［RR＝1. 023，95%CI（0. 789，1. 327），P＝0. 975］。

2. 3. 2 NYHA心功能分级纳入的1篇［2］利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗的直接比较RCT报道了NYHA心功能分级的疗效比较。结果表明，治疗前，治疗组与对照组的NYHA心功能分级无显著差异，基线水平一致。经治疗后，治疗组的心功能改善较对照组显著，差异有统计学意义（P＜0. 05），说明在常规治疗基础上，加用利水类中药对患者心功能的改善疗效优于加用利尿剂。

2. 3. 3 6 min步行试验 1篇［2］利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗直接比较的纳入文献报道了6 min步行试验的疗效比较。结果显示，2组治疗前的基线水平比较无显著差异。治疗后，治疗组心衰患者的步行距离改善较对照组明显，且差异有统计学意义（P＜0. 05），提示利水类中药联合常规治疗对患者心功能的改善疗效优于利尿剂的联合应用。

2. 3. 4 超声心动图纳入的利水类中药与利尿剂的直接比较RCT均未报道心衰患者治疗前后的超声心动图疗效评价。

2. 3. 5 BNP或NT-proBNP 2篇利水类中药与利尿剂直接比较的纳入文献均未报道心衰患者治疗前后的BNP或NT-proBNP水平的改善情况。

2. 3. 6 水肿减轻程度 1篇［2］利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗直接比较的纳入文献依据水肿等级判定标准评价了患者的水肿减轻程度（轻度：足踝以下指凹性水肿；中度：膝关节以下指凹性水肿；重度：腹股沟以下指凹性水肿）。结果表明，在常规治疗基础上，患者经利水类中药联合应用，其水肿减轻程度较利尿剂的联合应用改善明显，差异有统计学意义（P＜0. 05）。

2. 4 安全性评估

2. 4. 1 不良反应纳入文献中的4篇［2-6］报道了药物治疗后的不良反应。其中利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗的直接比较RCT 2个［2-3］。1篇［2］文献报道了患者用药后的血钾水平改变，显示利水类中药组患者血钾均在正常范围，未应用补钾药物治疗。利尿剂组患者分别有36／39例患者血钾低于正常范围，其中28例口服氯化钾缓释片补充治疗，8例通过静脉补钾治疗。1篇［3］文献报道了患者用药后的合并电解质紊乱情况，其中利水类中药组8／30例患者合并电解质紊乱，利尿剂组19／30例患者合并电解质紊乱，提示利水类中药联合常规治疗的电解质紊乱发生率显著小于利尿剂联合常规治疗（P＜0. 05）。2篇［4，6］纳入文献报道了利尿剂联合常规治疗后的不良反应。1篇［4］文献报道了螺内酯治疗后的血清钾水平上升现象，但同时应用排钾利尿剂，可维持血清钾水平处于正常范围，且未观察到男性乳房增生症和乳腺疼痛现象。1篇［6］文献报道了依普利酮治疗后的1年随访观察，显示2组患者对治疗方案均良好耐受，在血钾、钠、钙、镁及尿酸水平方面均未发生异常改变，且未发生乳腺异常发育等不良反应。

2. 4. 2 不良事件 1篇［6］文献报道了患者治疗期间的脱落及症状加重等不良事件的发生。表明在观察期内，2组患者均良好存活，无随访脱漏者。且依普利酮治疗组及常规治疗组分别有1例及3例因感染后心力衰竭症状加重，后症状缓解后出院。

3　讨论

利尿剂在心力衰竭治疗中的应用至今仍占据重要的地位，恰当使用利尿剂是有效治疗心衰的基石，但临床应用中常伴随利尿剂抵抗等一系列不良反应［7-9］。已有相关系统评价研究证实了中药基于利尿剂抵抗的协同增效减少不良反应［10］。且中药利水法辅以温阳益气活血等方药的临床研究及动物研究的系统评价证明中药可改善心衰患者的临床疗效，降低实验动物病死率。目前，基于心力衰竭临床应用药物的系统评价，已涵盖以改善心力衰竭生物修复性策略为主的非传统新药［11-12］，但尚未检索到比较利水类中药与利尿剂干预心力衰竭疗效的系统评价。

本研究采用直接比较的方法对利水类中药vs.利尿剂进行Meta分析；并以利尿剂联合常规治疗为中间桥梁，对利水类中药vs.利尿剂进行了间接的Meta分析，纳入5篇心力衰竭治疗的RCT文献，经基于利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗的临床疗效直接Meta分析比较，及以利尿剂＋常规治疗为中间桥梁，采用间接Meta分析方法比较利水类中药＋常规治疗vs.利尿剂＋常规治疗的临床疗效，结果表明利水类中药联合常规治疗与利尿剂联合常规治疗的临床疗效差异无统计学意义。但依据4篇纳入文献中的不良反应报道，提示利水类中药联合常规治疗的电解质紊乱的发生率显著小于利尿剂联合常规治疗，表明利水类中药在与利尿剂等效的同时，尚具有安全性强、不良反应少的潜在疗效优势。由于本研究的纳入文献及患者例数较少，基于NYHA心功能分级、6 min步行试验、超声心动图、BNP或NT-proBNP、水肿减轻程度等的疗效评价证

据有限或缺乏，且住院事件及全因死亡率等终点结局指标的报道缺失，因此尚无法得到较为确信的结论。且因本研究仅检索了已发表文献，可能存在漏检。此外，各项RCT在设计上均未清楚交代是否采用盲法和分配隐藏，大多数信息来自于风险未知的研究，这些将可能影响结果的可靠性，亟待大样本、高质量的随机双盲对照试验的开展。

参考文献

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