李世超，王志军，杨秀红(华北理工大学附属医院，河北唐山063000；华北理工大学基础医学院)



·综述·

ACE2/Ang(1-7) Mas受体轴对心脏重塑、心功能影响及其机制的研究进展

李世超1，王志军1，杨秀红2(1华北理工大学附属医院，河北唐山063000；2华北理工大学基础医学院)

摘要：在致病因素刺激下，心脏在结构、代谢和功能等方面发生慢性综合性适应性反应，即心脏重塑。心脏重塑是心力衰竭的病理学基础，二者相互促进，造成心功能恶化。近年来研究发现，肾素-血管紧张素系统中血管紧张素转化酶2(ACE2)/血管紧张素(1-7)/Mas受体轴[ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴]在心脏重塑和心功能调控过程中具有重要作用，机制涉及影响炎症及氧化应激反应、细胞外基质代谢及与细胞间相互作用、一氧化氮合酶/一氧化氮系统等。随着对ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴在心脏重塑和心功能障碍中病理生理学意义的深入认识，该轴有望为抑制心脏重塑、改善心功能提供更有效、更合适的新靶点。

关键词：心脏重塑；心力衰竭；心功能；血管紧张素转化酶2；血管紧张素(1-7)；Mas受体

心脏重塑是指在各种致病因素刺激下心肌细胞、间质细胞、细胞外基质组分重构，心脏结构、代谢、功能发生“量”和(或)“质”的改变，如心腔扩大、心肌肥厚及纤维化，是一种慢性综合性适应性反应。当心脏由代偿适应性反应逐渐转变为失代偿病理性反应时，心脏泵功能受损，出现心力衰竭(简称心衰)。心脏重塑是心衰发生、发展的最基本机制之一，二者互为因果、相互促进，形成恶性循环。抑制心脏重塑是延缓心衰进展的重要措施。肾素-血管紧张素系统(RAS)的过度激活在心脏重塑发生、发展过程中发挥重要作用。本研究对RAS中血管紧张素转化酶2(ACE2)/血管紧张素(1-7)/Mas受体轴[ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴]在心脏重塑及心功能调节中的研究进展作一综述。

1ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴概况

1.1ACE2Tipnis等[1]于2000年首次成功克隆出人体内与ACE高度同源的金属蛋白酶，冠之以“ACE同系物”或“ACE相关羧肽酶”，人ACE2基因定位于X染色体短臂，含有18个外显子。ACE2与ACE的序列一致性为40%，相似度达61%[1]。ACE2与ACE均属胞外酶，位于细胞膜表面，可被剪切脱落。膜结合型ACE2是一种Ⅰ型跨膜蛋白，由以下部分构成：氨基末端信号肽、包含锌离子结合膜体的单一金属蛋白酶活性部位、跨膜结构域、羧基端一小段胞质结构域。可溶型ACE2(sACE2)缺乏跨膜及胞质结构域[2]。ACE2在全身组织器官分布相对局限，仅高表达于心脏、肾脏等部位。ACE2在人心脏中呈斑点状散布，与ACE所在部位常为互补关系[3]。降解灭活ACE2的生化代谢途径尚不完全清楚。已知TNF-α前体转换酶即去整合素-金属蛋白酶17能剪切膜结合型ACE2具有催化作用的胞外片段，发挥胞外结构域封闭作用[2]。ACE2可将血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)分解成Ang(1-7)，或剪切AngⅠ羧基端的亮氨酸生成Ang(1-9)[4]。

1.2Ang(1-7)及其受体Mas除了ACE2酶解AngⅡ产生Ang(1-7)外[4]，循环中的中性内肽酶或ACE剪切Ang(1-9)亦可生成Ang(1-7)，中性内肽酶还能直接将AngⅠ转变为Ang(1-7)。中性内肽酶及ACE也参与Ang(1-7)的降解过程。Santos等[5]于2003年率先证明原癌基因Mas编码的Mas蛋白是Ang(1-7)的功能性受体，Ang(1-7)通过Mas增加水重吸收，产生抗利尿效应。Mas具有很强的疏水性，属于G蛋白偶联受体。

2ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴对心脏重塑和心功能的影响

2.1ACE2对心脏重塑和心功能的影响急性失代偿性心衰患者基线血清sACE2活性与右心房容积指数、三尖瓣瓣口E/A值、血清脑型钠尿肽呈正相关，经治疗后sACE2活性较基线攀升50%预示死亡风险、需接受心脏移植可能性、心衰再住院率均显著降低[6]。临床研究结果显示，ST段抬高型心肌梗死患者入院时及入院后第7天基线血浆sACE2活性增加，且入院后第7天sACE2活性较高者6个月后常出现心脏病理性重塑，sACE2活性与心肌梗死急性期或6个月后心脏射血分数呈负相关、与梗死面积呈正相关[7]；心肌梗死后2周将病毒载体注射到大鼠心脏使其过表达ACE2，可降低心脏ACE活性和AngⅡ水平，上调Ang(1-7)表达，减轻左心室纤维化及扩张，改善泵功能[8]。自发性高血压大鼠心脏ACE2蛋白水平降低约15%，ACE2激动剂呫吨酮可促进ACE2 mRNA和蛋白表达，提高ACE2活性，增加心脏局部Ang(1-7)表达，阻断细胞外信号调节激酶(ERK)信号，抗高血压性心肌纤维化[9]。虽然中枢神经系统神经元特异性过表达ACE2小鼠与野生鼠血压、左心室质量、心肌细胞大小、心脏胶原含量均相同，但注射AngⅡ不能引起转基因小鼠血压升高、相对室壁厚度增加、心肌细胞肥大，且转基因小鼠尿去甲肾上腺素水平升高程度较小[10]。此外，病理性刺激如TNF-α、IL-1β、慢性低氧等不影响人心脏成纤维细胞ACE2蛋白表达[3]。

2.2Ang(1-7)/Mas受体Ang(1-7)经Mas受体减轻AngⅡ、异丙肾上腺素、血管升压素引起的心功能不全、心肌损伤、心脏肥大及纤维化[11,12]。循环过表达Ang(1-7)转基因大鼠在左肾切除后施以醋酸脱氧皮质酮-高盐处理，左心室AngⅡ水平降低、Ang(1-7)水平升高约3倍，血压增高程度低于野生鼠，心脏肥大及纤维化、心功能障碍不及野生鼠严重[13]。心肌梗死后因氨基肽酶A将Ang(1-7)分解成Ang(2-7)，心脏Ang(1-7)含量下降[14]，经口给予Ang(1-7)能有效提高血浆Ang(1-7)水平，缩小梗死面积，明显改善心肌梗死后泵功能异常及左心室扩张[11]。Mas下游信号分子鸟苷酸结合蛋白激活磷脂酶C/肌醇-1,4,5-三磷酸/Ca2+途径，介导产生缺血再灌注损伤，但此时Mas上游不是Ang(1-7)，完整通路至今未明[15]。

3ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴影响心脏重塑和心功能的作用机制

3.1减轻氧化应激和炎症反应研究发现，大鼠建立心肌梗死模型前2天施予ACE2激动剂二乙酰胺三氮脒可抑制心肌梗死后心脏ACE/ACE2活性，阻断梗死灶周围单核细胞浸润，降低IL-1β和TNF-α水平，提高循环内皮祖细胞数量，募集心脏祖细胞，改善心脏重塑及收缩功能障碍[16]。Ang(1-7)能下调糖尿病小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达，抑制心脏脂质沉积，降低心脏甘油三酯、神经酰胺含量，治疗糖尿病性心肌病[17]。给予AngⅡ建立的高血压大鼠模型心脏巨噬细胞增多，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、TNF-α、MCP-1、细胞间黏附分子1表达上调，光镜下可见心脏散在微小损伤、间质纤维化，Mas受体阻断剂A779加重上述病变，Ang(1-7)/Mas信号以自分泌和(或)旁分泌方式控制心脏内适度的损伤和修复过程[18]。

关于下游信号转导调控的研究显示，ACE2/Ang(1-7)轴抑制和ACE/AngⅡ轴亢进将导致以下信号通路活化：ERK1/2、蛋白激酶C(PKC)、janus激活激酶2/信号转导和转录激活因子等，产生大量活性氧类，导致心脏重塑和心功能减退[19]。有研究采用主动脉缩窄术建立后负荷增加所致的小鼠心衰模型，发现Ang(1-7)仍可阻断ACE2基因敲除小鼠PKC-α和ERK1/2通路，抑制氧化应激，改善心脏重塑和心功能，表明Ang(1-7)能独立于ACE2发挥效应[20]。Ang(1-7)的抗炎机制还与上调双特异性磷酸酶1(DUSP1)有关，DUSP1对酪氨酸和丝/苏氨酸具有双特异性，可发挥p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号负调节作用，抑制内皮素1刺激心脏成纤维细胞合成环加氧酶2、前列腺素合酶，阻止心脏成纤维细胞分裂、增殖、合成胶原[21]。

3.2调节细胞外基质生成、降解及其与细胞间的相互作用①整体水平：过表达ACE2可增强心脏ACE2/Ang(1-7)信号、减弱ACE/AngⅡ信号，降低糖尿病大鼠心脏基质金属蛋白酶2(MMP-2)活性，抑制胶原合成、沉积，减轻心肌纤维化，改善心脏收缩功能，限制左心室扩张，效果优于氯沙坦。提示ACE2对修复性和反应性纤维化均有重要的调控功能。②细胞水平：采用人肌成纤维细胞等进行的实验证实，膜结合型ACE2能充当锚定底物，不需要Arg-Gly-Asp三肽模体(即RGD序列)辅助即可与整合素结合，增强细胞间黏附力。ACE2可抑制局部黏附激酶磷酸化，阻断整合素信号。推测膜结合型ACE2的封闭过程在心脏重塑过程中具有重要意义。③胞内信号转导通路：ACE2缺失小鼠血浆AngⅡ增多、Ang(1-7)减少，对心脏结缔组织生长因子/趋化因子fractalkine/ERK通路的抑制解除，上调MMP-2、MMP-9、1型膜型MMP表达，导致收缩压升高、左心室肥大、心脏泵功能异常。含有2个Src同源结构域的5′肌醇磷酸酶是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，以去磷酸化方式负性调控下游信号分子如MAPKs、Akt。Ang(1-7)/Mas活化心脏成纤维细胞SHP-1，拮抗AngⅡ引起的c-Src和MAPKs磷酸化，下调转化生长因子β1(TGF-β1)和Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达。但心脏特异性过表达Ang(1-7)并不影响SHP-1活性，而是通过增强SHP-2活性发挥抗纤维化作用。

3.3一氧化氮合酶(NOS)/一氧化氮(NO)系统介导Ang(1-7)上调心肌细胞内皮型NOS(eNOS)或神经元型NOS表达的受体有Mas、AngⅡ2型受体及缓激肽B2型受体。其中Ang(1-7)/Mas可激活Akt信号，促进eNOS释放，减轻异丙肾上腺素引起的心肌细胞肥大、左心室胶原与纤连蛋白沉积，还能缩小梗死范围并改善心肌梗死后心脏泵功能。

综上所述，心脏重塑是心衰的病理学基础，近年来新发现的ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴在心脏重塑和心功能调控过程中具有重要作用，其机制涉及影响炎症及氧化应激反应、细胞外基质代谢及与细胞间相互作用、NOS/NO系统等。随着对ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴在心脏重塑和心功能障碍中病理生理学意义的深入认识，该轴有望为抑制心脏重塑、改善心功能提供更有效、更合适的新靶点。

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(收稿日期：2015-12-02)

中图分类号：R363

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)12-0096-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.037

通信作者：王志军(E-mail: wzj300@163.com)

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81372029)；河北省自然科学基金资助项目(p012401015)；河北省卫计委医学科学研究课题(20150501)。