翟小玲， 黎志坚， 徐 娟， 蒋莉娟， 许招懂（广州白云山星群［药业］股份有限公司，广东广州510288）



膜分离技术在痔炎消颗粒制备中的应用

翟小玲， 黎志坚， 徐 娟， 蒋莉娟， 许招懂
（广州白云山星群［药业］股份有限公司，广东广州510288）

摘要：目的 将膜分离技术应用于痔炎消颗粒的分离纯化，改善水提醇沉工艺耗用乙醇多、生产成本高、安全风险大的缺陷。方法 以膜通量、干膏收率和芦丁含有量转移率为指标，优化无机陶瓷膜和超滤膜的膜滤工艺。结果 选择孔径为0.2 μm的无机陶瓷膜，温度40～50℃，操作压力0.10～0.12 MPa的条件以及截留相对分子质量为100 000的管式超滤膜。在温度30～35℃，操作压力0.30～0.40 MPa的条件下，能够有效减少痔炎消颗粒中的杂质，同时较好地保留有效成分。结论 采用膜分离技术替代痔炎消颗粒的水提醇沉工艺时，既能避免醇沉工艺的缺陷，又能有效地保证产品的质量。

关键词：痔炎消颗粒；分离纯化；膜分离；水提醇沉

痔炎消颗粒收载于《中国药典》2010年版一部，由火麻仁、紫珠叶、槐花、金银花、地榆、白芍、白茅根、茵陈、枳壳、三七共10味药材制备而成，具有清热解毒、润肠通便、止血止痛、消肿的功效，用于治疗痔疮发炎、肿痛、出血、便秘等症。传统的痔炎消颗粒的分离方法为［1］除三七外，其他9味药材加水煎煮提取，水提液醇沉，回收乙醇，浓缩成清膏，工艺中分离纯化的方法为水提醇沉法，是药材水提取液为了去除部分大分子物质（如淀粉、树脂、糖类和油脂等杂质），将其浓缩到一定浓度后加入大量乙醇，达到一定的乙醇浓度，使杂质沉淀下来。但是，该方法存在的缺点是：（1）需耗用大量的乙醇，生产成本高；（2）醇沉时间长，生产周期长；（3）乙醇是易燃的有机溶剂，大量使用安全风险大，故为了保证安全生产，需采取多方面的措施。

微滤、超滤膜分离技术目前在食品、医药和化工领域应用较广泛。而采用陶瓷微滤膜错流过滤技术澄清中药药液的优点为适用范围广、使用寿命长、能耗低、无二次污染、微粒、亚微粒及悬浮杂质等去除彻底、渗透液质量好、膜再生方便且可蒸汽原位消毒［2］；超滤膜截留的相对分子质量范围为5×103～5×105，而中药有效成分的相对分子质量大多不超过1 000［3］，无效成分，如淀粉、蛋白质、树脂、果胶等则在5×104以上。因此，选择一定截留分子质量的超滤膜可以实现有效成分与杂质的分离，还能够保留中药原有的复方特色，在最大程度上发挥药效。另外，超滤法去除了淀粉、蛋白质、树脂等高分子无效成分，在有效成分含有量基本不变的前提下，服用量比常规方法制得的浸膏减少1/3～1/4。

本实验采用膜分离技术，对痔炎消颗粒的传统分离工艺进行研究，选择无机陶瓷膜或管式超滤膜对提取液中的杂质进行分离，通过考察膜通量、干膏收率、芦丁含有量转移率等指标，优化膜分离条件，提高产品的质量。

1 仪器与试药

HC-24M陶瓷膜药液分离设备、HC-81M管式超滤膜设备（江苏太仓华辰净化设备有限公司）；Agi1ent 1100高效液相色谱仪（美国Agi1ent公司）；BP211D电子天平（德国Sartorius公司）等。麻仁、紫珠叶、槐花、金银花等药材购自广州采芝林药业有限公司。芦丁对照品（批号100080-200707，中国食品药品检定研究院，供含有量测定用）。其他试剂为分析纯。

2 方法与结果

原分离工艺为药材水提液→醇沉→加热浓缩→真空干燥→干膏；膜分离技术工艺为药材水提液→陶瓷膜或不锈钢管式膜过滤→加热浓缩→真空干燥→干膏。

2.1 检测方法 按照《中国药典》2010年版一部痔炎消颗粒项下方法测定芦丁的含有量，以药材提取液中芦丁的转移率为100%，计算各样品中芦丁的转移率。计算公式为芦丁转移率＝［干膏量（g）×干膏中芦丁含有量（mg/g）/药材提取液中芦丁总量（mg）］×100%。

2.2 痔炎消水提液制备 称取火麻仁15 kg、紫珠叶15 kg、槐花7.5 kg、金银花7.5 kg、地榆7.5 kg、白芍6 kg、白茅根15 kg、茵陈7.5 kg、枳壳5 kg 9味药材，加10倍水煎煮2次，每次2 h，煎液趁热经板框滤过，合并，即得。2.3 水提液干膏制备 取“2.2”项下药材提取液1 L，加热浓缩至相对密度为1.25（30℃）的浸膏，经真空减压干燥至恒重，即得，收率为31.2%。

2.4 传统水提醇沉工艺样品的制备 取“2.2”项下药材提取液30 L（相当于原药材1.72 kg），浓缩至相对密度为1.10（90℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置，滤过，回收乙醇。再继续浓缩至相对密度为1.25 （30℃）的浸膏，真空减压浓缩干燥，得到干膏，收率为18.3%，芦丁转移率为71.94%。

2.5 无机陶瓷膜工艺的筛选［4-8］分别取“2.2”项下药材提取液30 L（相当于原药材1.72 kg），用不同膜孔径的陶瓷膜在不同操作条件下过滤，收集滤液，浓缩至相对密度为1.25（30℃）的浸膏，真空减压浓缩干燥，得到干膏。

2.5.1 陶瓷膜孔径对膜滤效果的影响 痔炎消水提液经板框过滤，分别以孔径为0.05、0.2和1.0 μm的A12O3无机陶瓷膜过滤，以膜通量、干膏收率和芦丁含有量转移率为指标，考察不同孔径无机陶瓷膜的影响，操作条件为温度40℃，压差0.10 MPa，结果见表1和图1。由此可见：（1）不同孔径的陶瓷膜在5 min内，膜通量迅速下降，10 min时基本达到稳定；（2）当陶瓷膜孔径为1.0 μm时，达到稳定时的平均膜通量没有随着膜孔径的增大而增大，可能是由于膜表面的沉积物形成了新过滤层，使有效孔径没有达到1.0 μm；（3）随着膜孔径增大，干膏得率增加。在各指标中，平均膜通量影响膜滤的速度，从而影响生产效率；干膏收率大，导致所含的杂质多，不利于颗粒制备；芦丁转移率影响产品的最终质量。综合以上结果，选择膜孔径为0.2 μm的陶瓷膜，平均膜通量和芦丁含有量转移率较好，既能保证产品的质量，又能提高过滤效率。

表1 陶瓷膜孔径对膜滤效果的影响（n＝2）

图1 陶瓷膜孔径对膜通量的影响

2.5.2 操作温度对陶瓷膜过滤效果的影响 选取孔径为0.2 μm的无机陶瓷膜，在0.10 MPa操作压力条件下，考察不同药液温度对过滤效果的影响，结果见表2。由表可知，随着药液温度的升高，平均膜通量和干膏收率增大，杂质增多，不利于制粒。综合考虑平均膜通量、干膏得率和芦丁转移率，选择操作温度为40～50℃。

表2 操作温度对陶瓷膜过滤效果的影响 （n＝2）

2.5.3 操作压差对陶瓷膜过滤效果的影响 选取孔径为0.2 μm的无机陶瓷膜，在50℃操作温度条件下，考察不同操作压差对过滤效果的影响，结果见表3。由表可知，操作压差小于0.12 MPa时，平均膜通量和干膏收率随操作压差的增大而增大；大于0.12 MPa时，平均膜通量反而下降，可能是因为膜滤过程中杂质在膜表面沉积形成新的过滤层，而增大操作压力时，杂质所形成的过滤层更加紧实，从而影响过滤效率。综合考虑，选择操作压力为0.10～0.12 MPa。

表3 操作压差对陶瓷膜过滤效果的影响（n＝2）

2.6 管式超滤膜工艺的筛选［9-14］分别取“2.2”项下药材提取液30 L（相当于原药材1.72 kg），用不同截留分子量的的管式超滤膜，在不同操作条件下进行过滤，收集滤液，浓缩至相对密度为1.25（30℃）的浸膏，真空减压浓缩干燥，得到干膏。

2.6.1 截留相对分子质量对膜滤效果的影响 痔炎消水提液经板框过滤后，分别以截留相对分子质量为10 000、50 000和100 000的管式超滤膜过滤，以膜通量、干膏收率和芦丁转移率为指标，考察其对膜滤效果的影响，操作条件为温度35℃，压差0.30 MPa，结果见表4和图2。由此可见，与无机陶瓷膜相比，管式超滤膜的干膏收率降低，杂质减少。膜滤5 min后，平均膜通量趋于稳定，随着管式超滤膜截留分子量的增加，平均膜通量、干膏收率和芦丁转移率都将增加。综合考虑过滤效率和干膏量对制粒难易的影响，以及颗粒有效成分的转移，选择截留相对分子质量为100 000的管式超滤膜。

表4 截留相对分子质量对膜滤效果的影响（n＝2）

图2 截留相对分子质量对膜滤效果的影响

2.6.2 操作温度对管式超滤膜过滤效果的影响 选取截留相对分子质量为100 000的管式膜，在0.30 MPa操作压力条件下，考察不同药液温度对过滤效果的影响，结果见表5。由表可知，随着药液温度的升高，管式膜平均膜通量和干膏收率增大。综合考虑过滤的效率和有效成分的保留，以及管式超滤膜的耐用性，选择操作温度为30～35℃。

表5 操作温度对管式膜过滤效果的影响（n＝2）

2.6.3 操作压差对管式超滤膜过滤效果的影响 选取截留相对分子质量为100 000的管式膜，在30℃操作温度条件下，考察不同操作压差对过滤效果的影响，结果见表6。由表可知，操作压差小于0.3 MPa时，平均膜通量和干膏收率随操作压差的增大而增大，趋势比较明显。综合考虑，选择操作压力为0.30～0.4 MPa。

表6 操作压差对管式膜过滤效果的影响（n＝2）

2.7 膜分离工艺对痔炎消颗粒产品质量的影响［15-16］通过以上试验，优选出陶瓷膜过滤痔炎消提取液的最佳工艺为孔径0.2 μm的无机陶瓷膜，温度40～50℃，操作压力0.10～0.12 MPa；管式超滤膜的最佳工艺为截留相对分子质量100 000的管式超滤膜，温度30～35℃，操作压力0.30～0.4 MPa。分别用水提醇沉工艺和膜分离工艺制备痔炎消颗粒，并考察膜分离工艺对其质量及稳定性的影响。

2.7.1 痔炎消颗粒的制备和验证 流程图见图3，3种工艺制备样品的验证结果见表7。

2.7.2 不同工艺制备痔炎消颗粒的产品质量及稳定性 将以上各工艺制备的颗粒采用市售包装后，分别于加速条件（［40±2］℃，相对湿度［75±5］%）和室温条件（［25± 2］℃，相对湿度［60±10］%）下放置6个月，按照《中国药典》2010版一部痔炎消颗粒质量标准项下的要求进行考察。在观察期间，发现各样品颗粒均干爽，颗粒色泽均匀，无吸潮、结块等现象。薄层色谱法鉴别时发现，没食子酸、绿原酸、芍药苷、三七对照药材均符合相关规定，芦丁含有量的测定结果见表8。

图3 痔炎消颗粒的制备流程图

表7 3种工艺制备样品的浸膏得率及芦丁转移率（n＝2）

表8 不同工艺下芦丁的含有量

3 讨论

无机陶瓷膜和管式超微滤膜分离技术应用于痔炎消颗粒提取液的分离时，能有效除去杂质，减少浸膏量，同时较好地保留有效成分，使得干膏收率由水提醇沉法的18.3%减少至11%～13%，芦丁的转移率由71.94%提高至74%～87%。根据制备工艺的要求，可以选择孔径为0.2 μm的无机陶瓷膜，在温度40～50℃，操作压力0.10～0.12 MPa条件下；或者截留相对分子质量为100 000的管式超滤膜，在温度30～35℃，操作压力0.30～0.4 MPa条件下进行膜过滤，取代传统的水提醇沉法，能够弥补传统水提醇沉法耗用乙醇多、生产成本高和安全风险大的缺陷。同时，也能有效地保证相关产品的质量。

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作者简介：翟小玲（1981—），女，工程师，从事药物生产和研究开发。Te1：15918711701，E-mai1：zhaixiao1ing@163.com

收稿日期：2014-12-04

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.052

中图分类号：I284.2

文献标志码：B

文章编号：1001-1528（2016）03-0705-04

网络出版日期：2015-03-12

网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detai1/31.1368.I.20150312.1351.001.htm1