新扶正除疫颗粒剂的成型性工艺

2016-04-06付美丽严铭铭吴程彦尉忠贤长春中医药大学吉林长春130117

中成药 2016年3期

付美丽，严铭铭，邵帅，吴程彦，刘畅，田双，尉忠贤（长春中医药大学，吉林长春130117）

新扶正除疫颗粒剂的成型性工艺

付美丽，严铭铭*，邵帅，吴程彦，刘畅，田双，尉忠贤
（长春中医药大学，吉林长春130117）

摘要：目的正交实验法优选新扶正除疫颗粒剂的成型性工艺条件。方法以辅料成型性、流动性、水分、吸湿性为考察指标，综合评分法筛选出颗粒剂的最优辅料，正交试验法优化辅料加入量、乙醇体积分数及用量的工艺参数。结果最佳成型工艺条件为以糊精为辅料，浸膏粉与糊精配比为3∶2，乙醇的体积分数为85%，乙醇用量（g/mL）为1∶0.4，干燥温度60℃，干燥时间3 h。为减少水分对药物性质及稳定性的影响，环境湿度控制在73%以下。结论该工艺符合《中国药典》2010年版要求，而且合理方便，简单可行，适合工业化生产。

关键词：新扶正除疫颗粒剂；成型性工艺；综合评分；正交试验

扶正除疫方由红景天、大青叶、虎杖、贯众4味药材组成，为国医大师任继学教授集几十年经验研制所得，用于预防和治疗流行性感冒和时疫春温病的临床效验方，疗效十分显著，现为长春中医药大学附属医院的院内制剂［1］。在此基础上，为将其开发成中药复方新型制剂—颗粒剂，本实验采用现代制备工艺研究方法，进行了新扶正除疫颗粒剂的研制，同时对其进行质量标准评估及稳定性考察。目前，提取、干燥等工艺已顺利完成，现将该复方的成型性工艺研究报道如下。

1 仪器与材料

1.1 仪器 ALB-224分析天平（万分之一）；DZF-6050真空干燥箱；微电脑人工气候箱。

1.2 材料新扶正除疫提取物干粉（自制）；可溶性淀粉、微晶纤维素（天津市光复精细化工研究所）；甘露醇（中国惠世生化试剂有限公司）；糊精（北京振海应用化学所）；α-乳糖（上海山浦化工有限公司）。乙醇、醋酸钾、氯化钠、氯化镁、碳酸钾、氯化钾（北京化工厂）；溴化钠（天津市华东试剂厂）；硝酸钾（天津市化学试剂三厂）。

2 方法与结果

2.1 颗粒剂的制备取浸膏粉和辅料适量，过80目筛，混匀，以90%乙醇为润湿剂制成软材，14目筛制粒，60℃下干燥3 h，12目筛整粒，即得。

2.2 颗粒剂成型工艺的优化查阅文献，选择可溶性淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖作为辅料，处方见

表1。以颗粒的成型性、流动性、水分、吸湿性为考察指标，以粒度最大值，休止角α［2-5］、含水量、吸湿率最小值为参照，进行归一化和综合评分（权重系数为0.25∶ 0.25∶0.25∶0.25），得到与浸膏配伍的最佳辅料种类，结果见表2。

表1 不同辅料与浸膏粉的配伍制粒处方

表2 辅料筛选的评价结果

由表可知，室温下原浸膏粉颗粒及与各种辅料配伍颗粒的含水量均合格。在75%相对湿度下放置72 h后，由吸湿曲线（见图1）可看出，原浸膏粉颗粒的吸湿率最大，而加入不同辅料后均可不同程度地改善其吸湿情况，其中乳糖、甘露醇及糊精较为明显。48 h后，吸湿率趋于饱和，从外观可看出乳糖、甘露醇、纤维素及糊精不存在结块现象，而原浸膏粉颗粒及由可溶性淀粉制成的颗粒虽然结块，但用手轻捏压即可打开，说明原浸膏粉不易吸湿。由休止角大小可知，原浸膏粉颗粒及分别加乳糖、纤维素的颗粒流动性较差；成型性大小可知，糊精、可溶性淀粉及甘露醇较好。综合归一化分析，发现糊精和甘露醇作为辅料较好，但由于甘露醇价格较高，故本实验最终选择糊精作为辅料。

图1 原浸膏粉直接制粒与加入不同辅料所制备颗粒的吸湿曲线

2.3 颗粒剂成型性参数的确定采用湿法制粒［6-8］，以乙醇为润湿剂，影响颗粒成型性的因素有乙醇体积分数、乙醇用量、浸膏粉与糊精配比。

2.3.1 因素水平的确定

2.3.1.1 乙醇体积分数文献表明，以乙醇干法制粒时，乙醇体积分数最低为50%。因此，本实验选择50%、60%、70%、80%、90%乙醇进行考察。取浸膏粉100 g，共5份，分别与糊精按3∶2的比例过80目筛混匀，再加入适量不同体积分数的乙醇，迅速混合，发现50%、60% 和70%乙醇加入量过小时，软材不能成团；加入量稍多时，软材太黏，难以制粒；当加入80%和90%乙醇后，可得到手捏成团，压之即散的软材，故选择80%、85%和90%作为制粒时乙醇体积分数的3个水平。2.3.1.2 乙醇用量选择90%乙醇，按总混粉量（g）∶乙醇用量（mL）分别为1∶0.1、1∶0.2、1∶0.3、1∶0.4、1∶0.5的用量进行考察。取浸膏粉100 g，共5份，分别与糊精按3∶2的比例过80目筛混匀，加入不同用量的90%乙醇，迅速混合，发现当总混粉量（g）∶乙醇用量（mL）为1∶0.1和1∶0.2时，软材不能成团，为散粉状；为1∶0.5时，软材呈黏稠浸膏状；为1∶0.3和1∶0.4时，可得到手捏成团，压之即散的软材，故选择总混粉量（g）∶乙醇用量（mL）为1∶0.3、1∶0.35和1∶0.4。

2.3.1.3 浸膏粉与糊精配比由于提取物出膏粉率为20%左右，每次服用药材量为30 g，故每次服用提取物膏粉6 g，而一般颗粒剂口服剂量为10 g，故加入糊精量为4 g，即膏粉∶糊精为3∶2，经验证，可制备出成型性及流动性较好的颗粒。为了降低服用量，设计口服剂量为9 g和8 g，即膏粉∶糊精应分别为3∶1.5和3∶1.0，故选择浸膏粉与糊精配比为3∶2、3∶1.5和3∶1.0三个水平。

因此，本实验采用正交设计L9（34）表安排正交试验，对制粒过程中的各种因素进行优选，从而确定醇提最优工艺，因素水平表见表3。

表3 L9（34）正交试验因素水平

2.3.2 评价标准和指标以颗粒的成型性、流动性、水分、吸湿性为考察指标，以粒度最大值、休止角α、含水量、吸湿率最小值为参照，进行归一化和综合评分（权重系数为0.25∶0.25∶0.25∶0.25），获得颗粒剂最佳成型性工艺参数［9-11］。

2.3.3 正交实验测定及结果取9份颗粒样品，分别检测其成型性、休止角、含水量、吸湿率。结果见表4和表5。

表4 正交试验设计结果

表5 方差分析

由表可知，三因素对颗粒成型性影响的顺序为A＞C＞B，其中浸膏粉与糊精配比的影响较明显，而乙醇体积分数（%）与乙醇用量（g/mL）也有一定影响。结合直观分析，确定颗粒最佳成型工艺参数为A3B2C3，即浸膏粉与糊精配比为3∶2，乙醇体积分数为85%，乙醇用量（g/mL）为1∶0.4。

2.4 工艺验证根据筛选得到的最佳成型工艺参数，进行3批次验证，发现平均粒度为96.24%（ISD＝0.47%），成型性较高；浸膏粉平均含水量为2.29%（ISD＝4.76%）；休止角α为29.87°（ISD＝1.82%），流动性较好；浸膏粉平均吸湿率为11.39%（ISD＝1.79%）。而且，颗粒外观、粒度、水分、溶化性等均符合《中国药典》2010年版要求，表明该工艺可靠、稳定、重复性好，所得颗粒的外观、成型性和溶解度理想，水分低，流动性好，吸湿性低。

2.5 临界相对湿度的测定配制醋酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾7种盐过饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，室温下放置48 h，使其内部湿度平衡，构成不同相对湿度的环境。取已干燥至恒重的样品颗粒约2 g，置于恒重的扁型称量瓶中精密称量，打开称量瓶盖，放入上述不同湿度的干燥器中，盖好后于25℃恒温人工气候箱中放置7 d，取出，称重，计算吸湿百分率［12-14］。然后作图，以相对湿度（IH%）为横坐标（X），平均吸湿百分率为纵坐标（Y），绘制曲线，作曲线两端的切线，两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度（CIH）。结果见图2。

图2 颗粒在不同相对湿度的吸湿率曲线图

利用吸湿曲线的前两点和后两点，分别列出两条直线方程，CIH即为两直线交点对应的横坐标。结果，曲线前两点的直线方程为Y＝0.035 1X＋5.532 7，后两点的直线方程为Y＝1.371X-91.724，CIH即为两条直线交点的横坐标，即X＝72.80%。

由图可知，颗粒的CIH约为72%，而利用计算法算出其为72.8%。两种方法均表明，在制粒、分装及贮存时，环境湿度必须控制在73%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。

3 讨论

新扶正除疫颗粒是一类抗病毒新药，其浸膏粉较其他复方制剂黏性小，因制备的是无糖颗粒，故在选取辅料种类方面有一定的限制要求。经查阅文献，最终选择可溶性淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、乳糖作为辅料，其种类和配比是影响颗粒成型的关键因素之一，故以成型性、流动性、水分、吸湿性为考察指标进行筛选，最终以糊精为最佳辅料，与浸膏粉的比例为2∶3。本实验发现，乙醇的体积分数及用量对成型性影响很大，过低或过高的乙醇体积分数均会导致颗粒不易过筛、黏结筛网、过筛后堆积成块等现象，故采用正交试验法优选最佳醇提工艺参数，结果确定乙醇的体积分数为85%，乙醇用量（g/mL）为1∶0.4。综上所述，该工艺简单可行，制得的颗粒符合《中国药典》2010年版一部附录“颗粒剂”项下检查要求，适合工业化生产。

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