吴清辉，冯 刚

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 610072；2.四川省医学科学院·四川省人民医院胸外科，四川 成都 610072)

肺部肿瘤治疗电场的新进展

吴清辉1，冯 刚2△

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 610072；2.四川省医学科学院·四川省人民医院胸外科，四川 成都 610072)

肿瘤治疗电场(tumor treating fields，TTFields)是基于特定的低强度中频电场(100～300 kHz)，通过扰乱纺锤体微管排列和干扰细胞胞质分裂来阻止有丝分裂，进而导致细胞死亡，且毒副作用小。其于2011年经美国FDA批准，用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤，并通过了CE的批准，用于IIIB期肺癌的治疗。但其可能的作用机制尚未完全明了。文章对TTFields最新研究进展进行综述，以促进对TTFields的了解。

肿瘤治疗电场；胶质母细胞瘤；非小细胞肺癌

肿瘤治疗电场(tumor treating fields，TTFields)是基于特定的低强度、中频(100～300 kHz)、可变换的电场，通过发出持续的、非侵袭性的电场到达肿瘤区域来抗肿瘤治疗[1]。TTFields能迅速导致肿瘤细胞分裂，在有丝分裂中，处于有丝分裂后期开始阶段的细胞暴露于TTFields时，表现为不可抑制的细胞分裂[2]，而对非分裂细胞无作用，且毒副反应低[3]。2011年，TTFields通过美国FDA的审批，作为复发性多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)一线治疗失败后的二线治疗[4]。TTFields在对肺癌的III期临床试验中，也表现出惊人的效果，并通过了CE的批准，用于IIIb期肺癌治疗[5]。TTFields作为一项新技术，同时具备很好的便携性、可穿戴，可操作性强[6]。

1 TTFields的作用机制

自1980年起，电场就被普遍用于生物和医学范畴，涵盖杀死微生物、细胞融合、基因转染和肿瘤治疗等[7]。Eilon等[8]通过观察TTFields分别与紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺、达卡巴嗪等化疗药联合作用于人乳腺癌和人胶质瘤细胞系，结果表明：结合TTFields，化疗药物的效能可提升1～3个数量级。Rosa等[9]研究了中国仓鼠卵巢细胞系的亲代无性衍生物(C11)、人乳腺癌细胞系(MCF-7)及人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)在单独使用TTFields或结合紫杉醇、阿霉素情况下的细胞变化，结果显示TTFields联合紫杉醇、阿霉素能降低上述细胞生存率。但他们均未从细胞分子水平上阐述相关机制。

Moshe等[1]指出，TTFields能干扰正常的有丝分裂，并导致染色体分裂出错，细胞核增多。同时，TTFields通过扰乱纺锤体微管蛋白排列和干扰胞质分裂来阻止有丝分裂并导致细胞死亡[11]。Nidhi等[10]也表示，与化疗及放疗不同的是，TTFields能干扰细胞从有丝分裂中期到后期的过程，当处于有丝分裂时的细胞暴露于TTFields之下，细胞有丝分裂随着不可逆的细胞膜破裂的同时，有丝分裂到中期也就停止。而这可能与有丝分裂胞裂蛋白2、6、7有关，TTFields通过干扰这些处于分裂中期的特殊关键蛋白来阻止有丝分裂，从而造成有丝分裂停止，继而导致细胞死亡。

2 TTFields在恶性肿瘤方面的应用

2.1 TTFields在GBM中应用 目前，TTFields在GBM中应用最普遍。GBM是发病率高且进展较快的脑部原发性恶性肿瘤，占脑部原发性恶性肿瘤的30%～50%[12]，并且随年龄增长，发病率越高[13]。其中位生存期为12～18月，同时GBM易复发，目前并没有广泛认可和有效的标准治疗方式来治疗GBM[14]。而TTFields的出现，或许是GBM的一种标准治疗方式[15]。TTFields在体内、体外试验中，均能够抑制GBM细胞复制[16]。在TTFields结合贝伐单抗治疗GBM患者的试验中，其结果表明，TTFields能够延长患者的生存时间、提高患者的生活质量[17]。George等[18]研究也表明TTFields结合贝伐单抗能延长患者中位总生存期。Roger等[19]研究GBM患者在接受常规放化疗后再接受TTFields+替莫唑胺或单用替莫唑胺治疗，结果显示常规的放、化疗后再联用TTFields+替莫唑胺能延长患者的无进展生存期及总生存期。但是TTFields在大脑中分布是不均一的，高电场强度集中于脑室，尤其是前额和枕骨大孔处，复发性脑瘤远离原发性胶质瘤并位于相对于低电场强度区域，因此TTFields治疗GBM需要考虑颅内分布不均一性[20]。

2.2 TTFields在非小细胞肺癌方面的应用 恶性肿瘤患者死亡原因的第一位是肺癌，而非小细胞肺癌在肺癌中占有很大的比例[21]。在治疗非小细胞肺癌方面，TTFields对进展期非小细胞肺癌有一定的抑制能力[22]。Giladi等[23]通过体外、体内试验，观察TTFields联合培美曲塞、顺铂、紫杉醇对NSCLC的影响，结果显示TTFields联合化疗药相比于单一的化疗药能提高化疗效能，同时TTFields联合化疗药在治疗非小细胞肺癌上可能出现额外效应。通过I/II期临床试验，TTFields联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌与培美曲塞单用治疗非小细胞肺癌相比，其疗效更有效、更安全，并且能提高患者的中位生存期及治疗有效率[24]。同时，临床试验表明，TTFields能够有效治疗某种肺癌，但其治疗效能依赖于其电场强度。人体内电场强度很大程度上依赖于其皮肤和皮下脂肪的传导性。此外，泄气的肺组织的传导性明显高于充满气体的肺组织。因此，必须要了解TTFields如何随患者呼吸改变来改变其强度[25]。

2.3 TTFields在其他恶性肿瘤方面的应用 体内、外试验皆表明，TTFields具有抑制多种癌细胞增殖，诱使癌细胞凋亡的能力，如对人黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及卵巢癌细胞等均有疗效[5]。同时，Kirson等[26]还指出，TTFields不仅可以治疗原发部位的进展期肿瘤，还能够防止转移性肿瘤播散至肺。尤其是阻止肺转移肿瘤的生长与进展[27]。

3 TTFields的治疗特点

TTFields作为一种新的肿瘤治疗方法，相较于传统的手术、放化疗，有许多潜在性优势。第一，TTFields将绝缘电极置于恶性肿瘤生长部位外周的皮肤，故可覆盖人可能发生癌变的几乎所有部位，如肺、肝、脑等[3]。第二，据报道，TTFields治疗副反应除了电极片与皮肤接触部位可能发生轻度皮炎外，尚未见其他副反应出现，亦不会对心脏，神经系统产生影响[28]。第三，TTFields与化疗药合用时不会增加化疗药物的毒性反应[8]。第四，TTFields作为可佩戴的设备，患者可随意安排时间自行治疗，却不影响患者日常生活[6]。

4 总结与展望

综上，TTFields具有很好的应用前景，虽然其作用机制尚未完全明确，但在治疗实体肿瘤方面，TTFields可能是一个新的突破点。目前而言，TTFields在治疗胶质瘤、非小细胞肺癌方面有一定的疗效，而在胃肠肿瘤、肾肿瘤的治疗上是否有相似的疗效，还有待于进一步研究。韩睿等[29]指出中医药干扰癌细胞有丝分裂过程与TTFields的主要机制相似，且二者的毒副作用均很低，若能将二者联合应用，无疑是探索高效低毒的肿瘤治疗手段的一条新途径。因此，TTFields无论是单用于恶性肿瘤还是与化疗药物合用，或者与中医药合用的研究，都具有巨大的社会效益。

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Progress in tumor treating fields of lung

WU Qing-hui1，FENG Gang2

四川省科技厅科研基金资助项目(编号：2015JY0271)

R734.2

B

1672-6170(2016)06-0169-03

2016-03-11；

2016-07-20)

△通讯作者