雷洪军，单 晶，孙晓滨，史 维

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.成都市第三人民医院消化内科，四川 成都 610000)

阿司匹林相关性胃肠黏膜病变研究现状

雷洪军1，单 晶2，孙晓滨2，史 维2

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.成都市第三人民医院消化内科，四川 成都 610000)

阿司匹林作为心脑血管疾病的一二级预防用药在临床上被广泛应用，然而其相关的胃肠黏膜损伤的发生率也逐年升高。近年来阿司匹林相关性胃肠黏膜损害的研究取得重要进展，本文从其临床流行病学、作用机制、阿司匹林相关胃肠疾病的危险因素及临床防治四个方面对该领域的研究进展做一综述。

阿司匹林；胃肠黏膜损害；进展

阿司匹林作为最早的非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热及抑制血小板聚集等作用，大量研究表明长期服用低剂量阿司匹林(low dose aspirin，LDA)(75～325 mg/d)能够有效降低心肌梗死、中风、死亡等风险。随着近年来越来越多的患者长期服用低剂量阿司匹林预防心脑血管缺血性疾病，其相关性胃肠黏膜溃疡发生率及穿孔、出血等严重并发症的发生率也逐渐升高[1]。近年来阿司匹林相关性胃肠黏膜损害的研究取得重要进展，本文从其临床流行病学、作用机制、阿司匹林相关胃肠疾病的危险因素及临床防治四个方面对该领域的研究进展做一综述。

1 LDA导致胃肠黏膜损害的临床特点

1.1 LDA导致上消化道损伤的临床特征 长期服用LDA可导致各种上消化道不良事件，从症状、黏膜损伤到出血、死亡。有15%～20%的服用者伴有上消化道症状，包括烧心、上腹不适、嗳气、早饱等[2]，可能因此导致患者自行停用LDA，一项系统评价显示停用LDA可以使心血管事件风险增高7倍[3]。然而消化道症状并不能预测黏膜损伤，在一项纳入长期服用LDA患者的研究中，对比发生胃溃疡及未发生溃疡两组患者，上消化道症状在两组中相仿[4]。

长期服用LDA的患者中，大约有60%伴有上消化道黏膜糜烂，而溃疡检出率为11%[5]。胃窦，特别是近幽门区是最常发生损伤的部位，且以不典型、多发性溃疡多见[6，7]。在一项给予健康者服用3个月阿司匹林10、81、325 mg的研究显示，三种剂量均能明显降低胃黏膜前列腺素浓度，导致胃黏膜损害，而只有325 mg组降低十二指肠黏膜前列腺素浓度，提示了阿司匹林导致的溃疡多发生在胃黏膜的可能机制[8]。

上消化道出血及穿孔是LDA相关性上消化道严重并发症，在一项纳入了22901例长期服用LDA的患者的系统评价中，共有207例发生上消化道出血，发生率为2.6%，LDA增加了50%的消化道出血风险[9]。消化道穿孔比上消化道出血发生的概率低，据统计65岁以上的住院患者中穿孔的年发生率大概为32.7/10万，且1/3以上为长期服用LDA的患者，死亡是LDA相关性上消化道黏膜损伤最严重的并发症，但其相关死亡率缺乏相关统计研究[10]。

1.2 LDA相关性下消化道损伤的临床特征 随着胶囊内镜的广泛使用，LDA对下消化道黏膜的损害逐渐被大家所认识。一项在健康志愿者中给予14天100 mg/d 阿司匹林的研究显示约有50%的志愿者产生了无症状的胃肠黏膜损害，且在少数志愿者中发展成小肠溃疡[11]。另一项系统评价提示长期服用LDA的患者存在大便中失血(0.5～1.5 ml/d)，在一些大剂量服用阿司匹林(大于325 mg/d)的患者中大便失血量高达10 ml/d[12]。这也许能够解释在长期服用LDA的患者中存在的的缺铁性贫血和低蛋白血症的原因。

2 阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的机制

阿司匹林导致胃肠黏膜损伤的机制大致可以分为两类[13]：①直接作用：在阿司匹林与胃肠黏膜直接接触过程中由于酸性物质的扩散导致胃肠黏膜直接损害，且能够影响其血小板的聚集功能。②系统作用：阿司匹林不但能够抑制胃黏膜环氧酶(COX)-1合成，从而导致黏液及碳酸氢盐分泌减少和受损血小板的聚集，还能抑制COX-2合成导致胃肠黏膜血管再生减少和增加白细胞的粘附作用，但阿司匹林抑制COX-1的作用强于抑制COX-2的作用。虽然阿司匹林肠溶制剂和缓解制剂其表面都有一层糖衣能够避免阿司匹林与胃酸直接接触，而避免其在胃内溶解，但是阿司匹林仍然能够通过抑制COX-1的系统性作用而引起胃肠黏膜损害。阿司匹林通过直接和系统的共同作用降低黏膜前列腺素分泌水平及合成前列腺素E2的能力，最终导致了胃肠黏膜损害。

3 阿司匹林相关性胃黏膜病变的危险因素

3.1 剂量 已有研究发现极低剂量的阿司匹林就能够减少胃黏膜前列腺素水平，引起显著的胃黏膜损害[14]。早期研究已经表明每日服用阿司匹林剂量大于100 mg所引起的消化道出血风险远远大于每日服用阿司匹林剂量小于100 mg者所引起的消化道并发症风险，而阿司匹林对于心脑血管的保护作用并不随剂量的增加而增加，所以应选择尽量小的阿司匹林剂量[15]。

3.2 既往消化道溃疡或出血病史 现有的证据已明确提示有消化道溃疡或出血病史是阿司匹林相关性消化道出血危险因素。与无消化道溃疡或出血病史的患者相比再发生溃疡或出血的风险是其约3倍[16]。

3.3 年龄 在一项纳入了阿司匹林的6个一级预防研究(n=95000)及16个二级预防研究(n=17000)的系统评价显示，年龄增加出血风险(RR=2.15，95%CI：1.93～2.39)[17]。研究表明大于70岁明显增加阿司匹林相关胃十二指肠溃疡的风险(OR=3.3，95%CI：1.3～8.7)[18]。

3.4 合并使用其它非甾体抗炎药(NSAIDs) 在LDA服用者中经常会同时服用NSAIDs(临床实验中20%～25%的患者)，而且主要是老年患者。这一联合用药相对于单用阿司匹林进一步增加了2～3倍出血风险[16]。尽管服用选择性COX-2抑制剂发生消化道溃疡的风险比服用非选择性的非甾体类抗炎药的概率低，但是如果选择性COX-2抑制剂联合服用低剂量阿司匹林与单独服用阿司匹林相比仍有较高的消化道并发症风险[19]。

3.5 合并使用其他非阿司匹林类抗血小板药物 LDA联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法常被推荐用于冠脉支架植入术后和急性非ST段抬高型冠脉综合征患者的抗血小板治疗，但是许多研究表明该种双联抗血小板疗法与单独服用LDA相比能够增加2～3倍的消化道出血风险[16]。最近一个包含了38077例患者使用该种双联抗血小板疗法预防心血管疾病的队列研究指出：双联抗血小板疗法与单独服用LDA的患者相比其上消化道出血概率明显增加(OR=1.6，95%CI：0.85～3.05)[20]。一项近期包含有61项临床试验的系统评价指出上消化道出血风险随着服用阿司匹林的剂量增加而升高，且当LDA与氯吡格雷或其它抗血小板药物联合使用时其所致的消化道出血风险(OR=1.93，95%CI：1.42～1.61)较单独服用LDA(OR=1.86，95%CI：1.49～2.31)高[21]。

3.6 合并使用抗凝药物 关于联合应用LDA与其他抗凝药物(如华法林)，是否会增加消化道出血风险具有争议，一些早期研究表明联合使用抗凝剂和LDA与单独使用LDA相比不会引起胃肠出血风险增加，在一个血栓预防性实验中，患者被随机分为联合服用华法林与LDA和单独使用LDA两组，结果显示在双联疗法组中有0.55%的患者发生了较为严重的上消化道出血事件，而在单独服用LDA组患者中有0.39%的患者发生消化道出血事件，该项实验结果表明两种疗法似乎没有显著的差异[22]。但在近年来研究发现在服用LDA的患者中同时服用其它抗凝药物能够显著地增加消化道出血风险，Hreinsson等对LDA、NSAIDs和华法林关于对下消化道出血影响进行了一项前瞻性研究，结果显示联合服用华法林和LDA可显著地增加下消化道出血发生率(OR=33.0，95%CI：6.74～595)，建议LDA和抗凝药应避免同时使用[23]。

3.7 幽门螺杆菌(Hp)感染 关于Hp感染和LDA的相互作用的证据仍较少，而且存在争议。一个近期的系统评价对Hp在LDA使用者中对上消化道出血的影响进行评估，其结论是目前的证据还不能进行系统评价，也无法给出确切的结论[24]。在最近发表的MAGIC研究中，Hp是LDA使用者上消化出血的独立风险因子(OR=1.83，95%CI：1.18～2.88，P= 0.0082)[15]。但也有相矛盾的研究，在一个队列研究显示Hp感染可能是LDA导致胃黏膜糜烂的保护因素，这项研究显示在入组时Hp感染的LDA使用者中胃黏膜糜烂发生率为48.5%，而Hp未感染组发生率为66.4%(P= 0.17)，3个月的随访后这一发生率在两组中分别为40%vs64%(P= 0.029)[25]。但这项研究将胃黏膜糜烂作为研究终点，其意义不及溃疡出血。Iijima等探讨了基于胃酸分泌水平，Hp感染对于LDA相关性胃黏膜损伤的可能存在双向作用。在胃酸分泌充足的情况下，Hp感染和LDA可以协同损伤胃黏膜，但当胃酸不足或缺乏时，Hp感染可能保护LDA相关性胃黏膜损伤。这一双向作用可以解释目前文献中对于Hp感染作为LDA使用者上消化道黏膜损伤的风险因素的矛盾的结论[26，27]。

4 如何防治阿司匹林引起起的胃肠黏膜病变

最好预防阿司匹林相关胃肠道黏膜损害的方法是避免联用非甾体抗炎药物，如果疗效相当的话可以使用胃肠毒性较低的药物，例如对乙酰氨基酚(扑热息痛)。除此以外，以下三点策略可以尽量把阿司匹林相关胃肠道损害降到最低：①消除可以改变的危险因素(包括根除Hp)；②选择合适的且有效低剂量阿司匹林；③使用胃黏膜保护剂。

4.1 避免联用LDA和NSAIDs 指南强烈建议尽可能避免联合使用LDA和NSAIDs类药物，因为联合用药可能增加消化道出血风险[16]。尽管服用选择性COX-2抑制剂发生消化道溃疡的风险比服用非选择性的非甾体类抗炎药的概率低，但其依旧有较高的消化道并发症风险，如果患者不能避免LDA与NSAIDs类药的联合应用，最好是同时服用PPI类药物[10]。

4.2 根除Hp 在长期服用LDA且既往没有消化性溃疡病史的患者中根除Hp的疗法存在争议，相关研究仍较缺乏。在一项随机对照实验中，拟进行长期服用LDA的患者进行根除Hp治疗，4个月的随访中发现根除Hp治疗似乎有保护作用[16]。另一项随机对照实验，比较了长期服用质子泵抑制剂(PPI)和根除Hp治疗对既往有消化性溃疡出血的患者发生再次溃疡出血风险，在6个月的随访中发现二者发生再次出血的风险相似[28]，总之根除Hp疗法在长期服用LDA患者中可能会减少出血的风险，但是需要更多的证据，它没有和长期伴随服用PPI或米索前列醇来预防胃肠道疾病相比更有疗效。

4.3 胃黏膜保护剂 ①PPIs：PPIs已经成为抑酸治疗的主要药物，能够高效地预防因长期服用LDA而导致的消化性溃疡等并发症。在一项纳入了9个RCT，1047例患者的系统评价对比了PPI与H2受体拮抗剂(H2RAs)，PPI预防LDA导致的胃肠糜烂溃疡方面明显优于H2RAs(OR=0.28，95%CI：0.14～0.59)[29]。②H2RA：H2RA通过阻断组胺H2受体发挥显著的抑酸作用，但对于预防LDA导致消化道溃疡效果不及PPIs。相对于安慰剂，法莫替丁对于因长期服用低剂量阿司匹林而导致的胃、十二指肠溃疡和食管糜烂有着显著的疗效，但疗效不及PPI[30]。③米索前列醇：阿司匹林主要抑制胃肠黏膜COX-1进而引起胃肠黏膜前列腺素合成减少，从而导致溃疡等并发症的发生。而米索前列醇能够增加胃肠黏膜合成前列腺素E1，进而能够降低LDA相关性胃肠黏膜损伤，特别是近年来在小肠黏膜损伤修复方面显示其作用，但其副作用，如腹泻、腹痛等限制了其临床应用[31]。④其他(瑞巴匹特，替普瑞酮)：近年来研究发现提示瑞巴匹特在防治LDA相关性消化道溃疡方面有着一定作用。在一项对261例长期服用LDA且既往患有消化性溃疡患者随机分为实验组(服用瑞巴匹特组)和对照组(服用其他黏膜保护剂组)，12周后观察结果显示：实验组和对照组的消化性溃疡复发率分别为5.5%和26.7%(HR=0.179，95%CI：0.082～0.394，P< 0.001)，该项研究表明瑞巴匹特可减低LDA相关性溃疡复发率[32]。一项对LDA造成的小肠损伤的愈合效果的随机双盲多中心研究也显示：瑞巴匹特不仅能够促进LDA引起的小肠黏膜损伤愈合，还能够提高血清白蛋白水平，改善营养状态，瑞巴匹特可以作为长期服用LDA患者的预防性用药[33]。替普瑞酮也是一种新型胃黏膜保护剂，但最新研究表明替普瑞酮对于减少LDA相关性胃肠黏膜损害方面疗效不及法莫替丁及瑞巴匹特[34，35]。

5 出现急性消化道出血后抗血小板药物的使用

在急性消化道出血的患者中停止抗血小板的治疗可能产生致命影响。一项最近的回顾性队列研究(包含118例长期服用LDA且合并急性消化道出血的患者)显示出：停止服用LDA可增加7倍的死亡率或者发生心脑血管意外风险(HR=6.9，95%CI：1.4～34.8)[3]。

根据目前的研究证据表明发生急性溃疡出血的患者因首先接受内镜下止血治疗，然后再给予患者高剂量PPI治疗。如果内镜下证实再发溃疡出血的风险低，则LDA不应该停止服用；若发生再次溃疡出血的风险较高则可暂时停止服用LDA，但是应尽早再次服用，最好是在3日以内。如果服用LDA作为心脑血管疾病的预防则可在溃疡愈合后或者早期再次服用。如果消化道出血发生在支架植入术后，则其病理血栓形成的可能性非常大，应早期进行内镜下止血及大剂量服用PPI治疗，并且应综合评价利，弊维持一到两种抗血小板药物。在既往LDA相关性溃疡出血患者中，服用LDA加上埃索美拉唑再次发生溃疡出血的风险明显低于单用氯吡格雷的患者[16]。

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Current researches of aspirin-induced gastrointestinal injury

LEI Hong-jun，SHAN Jin，SUN Xiao-bin，SHI Wei

R573；R574

B

1672-6170(2016)06-0156-04

2015-11-11；

2016-06-24)