张琰，乔文斌，王强，马玲，刘莉，韩志刚(新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐830011)



培美曲塞序贯吉非替尼用于吉非替尼耐药的肺腺癌效果观察

张琰，乔文斌，王强，马玲，刘莉，韩志刚(新疆医科大学附属肿瘤医院，乌鲁木齐830011)

摘要：目的 观察培美曲塞序贯吉非替尼治疗吉非替尼耐药的肺腺癌患者的近期疗效及安全性。方法选择应用吉非替尼后出现获得性耐药的肺腺癌患者61例，采用培美曲塞序贯吉非替尼治疗，第1天给予培美曲塞500 mg/m2，第8～21天给予吉非替尼250 mg口服1次/d，每3周为1个治疗周期，直至患者出现病情进展或无法耐受的不良反应，总的化疗周期不超过6个，末次随访日期为2015年1月。参照RECIST标准评价临床疗效，观察化疗期间患者出现的不良反应。结果完全缓解0例、部分缓解15例、疾病稳定33例、疾病进展13例，有效率为24.59%，疾病控制率为78.69%，疾病无进展生存时间(PFS)为3.9个月。出现腹泻28例、皮疹43例、白细胞减少20例、血小板减少16例、贫血22例及肝功能损害11例，均为1～2级，患者均可耐受，无治疗相关死亡。结论培美曲塞序贯吉非替尼治疗吉非替尼耐药的肺腺癌患者具有较好的疾病控制率，且患者不良反应较轻。

关键词：肺癌；培美曲塞；吉非替尼；获得性耐药

肺癌是世界范围内病死率最高的恶性肿瘤，预后极差[1,2]。随着对肺癌发病机制的研究深入，以表皮生长因子受体(EGFR)为靶标的分子靶向药物成为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的新方法。NSCLC细胞EGFR酪氨酸激酶编码区发生基因突变，是EGFR靶向药物发挥作用的必要前提[3,4]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导，从而发挥抗肿瘤效应[5]。EGFR-TKI治疗EGFR突变型NSCLC的有效率达80%[6～8]。但几乎所有应用EGFR-TKI治疗有效的患者均会发生复发进展，与肿瘤细胞的获得性耐药有关[9]。吉非替尼是新一代的EGFR-TKI，适用于EGFR突变的NSCLC[8]。培美曲塞主要通过抑制叶酸代谢途径中的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性而发挥抗肿瘤作用，在非鳞癌的NSCLC的化疗中有优势[10]。培美曲塞治疗吉非替尼耐药的NSCLC患者，在一定程度上可以抑制NSCLC细胞中与吉非替尼耐药有关的胸苷酸合成酶的表达。2011年2月～2014 年2月，我们对吉非替尼耐药的61例肺腺癌患者采用培美曲塞序贯吉非替尼治疗，观察其近期疗效及安全性。

1资料与方法

1.1临床资料选择同期我院收治的肺腺癌患者61例，男24例、女37例，年龄33～72岁、中位年龄65岁。均经组织学和(或)细胞学病理检查确诊，均通过扩增耐突变系统(ARMS)检测为EGFR敏感突变型，临床分期为ⅢB期19例、Ⅳ期42例，体力状况ECOG评分≤2分。既往均接受吉非替尼治疗并出现获得性耐药[11]。纳入标准：治疗前血常规、肝肾功能基本正常；预计生存期>3个月；无严重心脏病和其他合并症；既往未接受过培美曲塞化疗，颅内转移患者无明显颅内症状。

1.2治疗方法培美曲塞用药前5～7 d补充维生素B12、叶酸。用药前1 d、当天及第2天口服地塞米松4 mg，2次/d。治疗第1天，培美曲塞500 mg/m2加入生理盐水100 mL静脉滴注，第8～21天吉非替尼250 mg口服，1次/d，每3周为1个周期。2个周期后若未出现明显的病变进展或不可耐受的不良反应，继续给予原方案治疗，否则中止治疗。总化疗周期不超过6个。

1.3疗效评价治疗结束后每2个月随访一次，末次随访日期为2015年1月。参照RECIST标准评价临床疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)、疾病无进展生存时间(PFS)。根据美国国家癌症研究所(NCI)制定的不良反应标准对化疗期间患者出现的不良反应进行评价。

2结果

2.1临床疗效随访结束后，61例患者出现CR 0例、PR 15例、SD 33例、PD 13例，RR为24.59%(15/61)，DCR为78.69%(48/61)，中位PFS为3.9个月。

2.2不良反应评价61例患者出现腹泻28例、皮疹43例、白细胞降低20例、血小板减少16例、贫血22例及肝功能损害11例，均为1～2级，患者均可耐受，无治疗相关死亡。

3讨论

约一半以上的NSCLC患者因就诊较晚、体质欠佳及肿瘤转移等，失去手术治疗的机会，只能采取以全身化疗为主的治疗方式[12]。随着对基因研究的不断深入，肺癌EGFR靶向治疗已取得很大的进展[13]。但东亚人的肺腺癌EGFR突变率较高，约为30%～62%[14]。EGFR突变型的NSCLC患者对以吉非替尼为代表的EGFR-TKI 类药物有高度敏感性，对EGFR突变型患者的缓解率可达65%～83%。但几乎所有的EGFR-TKI治疗有效的患者均会发生病变进展，与肿瘤细胞耐药有关。当肿瘤细胞出现获得性耐药后，进一步的治疗就成为影响患者病变进展及生存的重要方面。目前对于EGFR-TKI耐药的后续治疗已有了较多进展，目前研究认为，EGFR-TKI可导致肿瘤细胞停止于DNA合成前期，而化疗药物主要作用于DNA合成期和有丝分裂期的细胞，在抗肿瘤治疗过程中先使用化疗药物诱导细胞在有丝分裂期停滞和凋亡后，再使用EGFR-TKI进一步增强该效应，可能会发挥疗效叠加作用[15]，从而解决EGFR-TKI耐药问题。

培美曲塞是一种新型的抗叶酸细胞毒药物，可破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，从而抑制肿瘤细胞的复制，对于晚期NSCLC具有较好的疗效和安全性，已广泛用于肺腺癌的一线、二线化疗。本研究发现，采用培美曲塞序贯吉非替尼治疗的吉非替尼耐药患者RR为24.59%，DCR为78.69%，中位PFS为3.9个月，患者出现腹泻、皮疹、白细胞及血小板减少、贫血及肝功能损害等不良反应较轻，且患者均可耐受，无治疗相关死亡，提示培美曲塞对于出现吉非替尼耐药的晚期肺腺癌患者具有较好的DCR，中位PFS达到3.9个月，且没有严重的不良反应发生，患者总体耐受较好，可能与培美曲塞在一定程度上逆转吉非替尼耐药及发挥协同的抗肿瘤作用有关。

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(收稿日期：2015-08-06)

中图分类号：R979.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)14-0089-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.034

通信作者：韩志刚(E-mail：xjhanzhigang@qq.com)

基金项目：吴阶平医学基金会临床科研专项基金资助项目(320.6750.12239)。