王一凯，赵林凤

010110内蒙古呼和浩特市，内蒙古医科大学(王一凯)；内蒙古鄂尔多斯市中心医院心内科二区(赵林凤)



·前沿进展·

维生素D与慢性心力衰竭关系的研究进展

王一凯，赵林凤

010110内蒙古呼和浩特市，内蒙古医科大学(王一凯)；内蒙古鄂尔多斯市中心医院心内科二区(赵林凤)

【摘要】以往维生素D被称为“阳光维生素”，其主要作用是维持体内钙离子代谢平衡。但最近有研究显示，维生素D缺乏可能增加心血管疾病的发病风险，包括高血压、缺血性心脏病及心力衰竭等。本文通过查阅以往的相关文献，对维生素D与心力衰竭关系的研究进展进行综述。

【关键词】心力衰竭；维生素D；综述

王一凯，赵林凤.维生素D与慢性心力衰竭关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(3)：3-5.[www.syxnf.net]

Wang YK，Zhao LF.Progress on relationship between vitamin D and chronic cardiac failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：3-5.

心力衰竭因高发病率及高病死率而成为世界性公共健康问题。最新流行病学调查数据显示，发达国家成年人心力衰竭发病率为1%～2%，且年龄>70岁的肥胖及代谢综合征患者心力衰竭发病率高达10%[1]。近年来有关心力衰竭治疗方面的研究取得很大进展，但慢性心力衰竭患者5年死亡率仍高达50%，因此探寻有效防治心力衰竭的新方法十分必要。已有研究证实，维生素D与慢性心力衰竭的发生发展相关。本文通过查阅以往的相关文献，对维生素D与慢性心力衰竭关系、维生素D缺乏导致慢性心力衰竭的潜在机制、维生素D缺乏与补充及维生素D治疗慢性心力衰竭的临床疗效进行综述。

1维生素D与慢性心力衰竭的关系

维生素最早于1921年被发现并正式命名，目前其被认为是一种类固醇激素，可以由内源性代谢产生或从饮食中摄取，而后者占每日总供给量的10%～20%[2]。维生素家族中最重要的两个成员是维生素D2和维生素D3，日光中的紫外线B波段照射皮肤后，皮下7-脱氢胆固醇可转化为维生素D3的前体物质(即维生素D3原)，维生素D3原自发异构化而形成维生素D3，但维生素D3必须经过两个单独的羟化反应才能具有生物活性。第一个羟化反应是维生素D在肝脏中转化为25(OH)D(即骨化二醇)，第二个羟化反应是维生素D在肾脏中转化为1,25(OH)2D(即骨化三醇)，且骨化三醇通过维生素D受体(VDR)才能发挥其生物学效应。VDR存在于细胞内，是一种亲核蛋白，属于类固醇受体超家族成员。1,25(OH)D信号分子在靶细胞与VDR结合后形成激素-受体复合物，该复合物只作用于靶基因上的特定DNA序列，从而调节基因的转录及蛋白质合成[3]。以往研究认为，VDR存在于肠道、肾脏及骨骼细胞中，目前人们发现其还广泛分布于泌尿生殖器、神经系统、甲状旁腺及心肌细胞中[4]。

维生素D起初被视为预防维生素D缺乏症的关键因素，后来研究发现其对骨形成、维持体内矿物质平衡及骨骼完整性均有重要作用。20世纪70年代的生态学研究显示，紫外线暴露与心血管疾病有一定关系。Fleck[5]在1989提出居住在高纬度地区可能增加缺血性心脏病(IHD)的发病风险，并绘制出IHD病死率与居住纬度之间的关系。Wang等[6]最早进行了维生素D缺乏与心血管疾病之间关系的前瞻性研究，该研究在调整传统危险因素后证实维生素D缺乏会增加心血管疾病的发病率。近年来，有两项大型研究进一步证实了维生素D与心力衰竭之间的关系。Liu等[7]研究指出低水平25(OH)D与脑利钠肽(BNP)水平及血浆肾素活性密切相关，且其会增加心力衰竭患者住院率及发病率，导致全因死亡率升高，因此低水平25(OH)D被认为是心力衰竭患者住院及病死的独立危险因素。Gotsman等[8]通过分析文献发现，维生素D缺乏人群心力衰竭患病率更高，仅约9%的慢性心力衰竭患者25(OH)D处于理想水平。

综上所述，维生素D缺乏可能导致慢性心力衰竭，且维生素D缺乏可能与疾病严重程度及预后有关。

2维生素D缺乏导致慢性心力衰竭的潜在机制

维生素D与心力衰竭之间的关系最早由Brunvand等[9]在个案报告中提出，该病例是一个严重心力衰竭患儿同时合并严重低钙血症及维生素D缺乏，并由此提出维生素D缺乏是否会导致充血性心力衰竭。自此，维生素D与心力衰竭之间的关系逐渐引起人们的重视。心力衰竭的主要病理基础是左心室收缩功能异常，主要由心肌损伤(如心肌梗死)后残存的心肌细胞及细胞外基质(EMC)的病理性重构介导，属于一种慢性病理过程，临床研究认为，该病理过程主要涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的激活，因此阻断这两大神经体液系统被认为是治疗心力衰竭的基础。维生素D可以通过细胞核维生素D受体(nVDR)介导于靶细胞而产生基因效应，也可以由细胞膜维生素D受体(mVDR)介导产生快速非基因效应，从而调控复杂的信号转导通路，发挥抑制病理性重构、增强心肌收缩功能、影响神经体液系统的作用。

2.1抑制病理性重构心肌肥厚、纤维化是心肌病理性重构的两个重要途径，也是慢性心力衰竭的病理基础之一。Rahman等[10]通过比较野生型小鼠与敲除VDR基因小鼠的特征性表现发现，敲除VDR基因小鼠的特征性表现为心肌肥厚，且肌原纤维横截面直径与纵向长度明显增加，证实VDR信号通路可介导心肌肥厚性反应。Bae等[11]采用帕立骨化醇治疗盐敏感性高血压大鼠，结果表明帕立骨化醇能抑制大鼠心肌肥厚及改善左心室功能，进而抑制心力衰竭的发展及促使心肌细胞正常表达。有研究显示，维生素D可通过调节基质金属蛋白酶(MMPs)和组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的相互作用而使EMC处于动态平衡，且Rahman等[10]研究证实，缺乏VDR信号通路会使MMPs表达上调、TIMPs表达下调，导致组织重塑、胶原蛋白沉积及纤维化。因此，维生素D可能通过抑制病理性重构而延缓心力衰竭的发生。

2.2增强心肌收缩功能在慢性心力衰竭发病过程中，心肌细胞结构改变通常会导致心肌收缩功能异常[12]。多项研究证实，VDR存在于心肌细胞的细胞核或横小管内。Tishkoff等[13]研究显示，敲除VDR基因大鼠心肌收缩和舒张速率增加，给野生型大鼠喂食骨化三醇后，通过mVDR介导的快速非基因效应会使肌丝收缩减慢、舒张增快。因此，维生素D可能通过增强心肌收缩功能而延缓心力衰竭的发生。

2.3下调RAAS活性RAAS已被证实在慢性心力衰竭及各种肾脏疾病的病理生理过程中具有重要作用,且阻断该系统被视作治疗慢性心力衰竭及慢性肾脏疾病的基石[14]。动物实验结果显示，敲除VDR基因的小鼠的肾素mRNA、蛋白水平及血管紧张素Ⅱ水平均高于野生型小鼠，且临床研究发现维生素D缺乏的慢性心力衰竭患者RAAS通常被过度激活。因此，维生素D缺乏可能导致RAAS激活，促进慢性心力衰竭的发生及发展。

2.4细胞因子维生素D缺乏可导致炎性细胞因子的释放，这些细胞因子可对心肌细胞发挥直接负性作用。体外研究表明，维生素D既能抑制促炎性细胞因子〔如白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)〕的生成，又能上调抗炎性细胞因子〔如白介素10(IL-10)〕的表达[15]，且心力衰竭患者补充维生素D后体内C反应蛋白水平降低，细胞因子微环境得到改善。

3维生素D缺乏与补充

目前，人们已逐渐认识到维生素D缺乏对人类健康具有重大影响，但关于维生素D缺乏的诊断尚无统一标准，维生素D推荐摄入量及维生素D缺乏的定义均基于预防软骨病及骨骼畸形所需的维生素D水平，且随着关于维生素D的报道增多及对其在慢性疾病中作用的深入研究，许多学者建议增加维生素D每日需求的最小剂量。目前认为血清25(OH)D水平<20 μg/L(<50 nmol/L)为维生素D缺乏，21～29 μg/L(50～75 nmol/L)为维生素D不足，≥30 μg/L(≥75 nmol/L)为维生素D充足[16]，根据这一标准推测全球50%～80%的人们处于维生素D缺乏状态。但目前关于维生素D的补充剂量亦无统一标准。国际骨质疏松基金会(IOF)在2010年提出，老年人血清25(OH)D水平应维持在30 μg/L，且2 000 U/d的维生素D补充剂量是非常必要的；对维生素D不足者常用的补充剂量为800～1 000 U/d；对维生素D缺乏者通常建议前6～8周补充维生素D 5 000 U/d，之后以1 000 U/d维持。研究证实，维生素D3因代谢较慢而优于维生素D2，因此补充维生素应优先选用维生素D3。

4维生素D治疗慢性心力衰竭的临床疗效

心力衰竭患者补充维生素D的临床效果一直被人们关注，但相关数据大部分来自小样本研究，因此结论不一致。一项关于慢性心力衰竭(60%为扩张型心肌病)患儿的双盲对照研究显示[17]，每日口服维生素D31 000 U会缩小患儿左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径及改善左心室射血分数、心肌做功指数。Zia等[18]进行的一项非随机无对照研究显示，经维生素D治疗后患者射血分数高于治疗前〔(31.3±4.3)%比(24.3±1.7)%，P<0.05〕，且治疗14周后血浆8-异前列腺素水平低于治疗前。Dalbeni等[19]进行的一项双盲随机安慰剂对照试验结果显示，经维生素D治疗6个月后治疗组患者射血分数高于对照组、收缩压低于对照组。Schleithoff等[20]对心力衰竭患者(NYHA分级≥Ⅱ级)补充9个月维生素D3后发现，患者TNF-α水平降低、IL-10水平升高，但左心室功能及远期生存率无明显改变。Witham等[21]对老年收缩性心力衰竭患者补充维生素D3，10周后患者BNP水平降低，但心功能并无明显改善。因此，维生素D治疗慢性心力衰竭的临床疗效仍有待今后大样本量、前瞻性研究进一步证实。

5问题与前景

随着临床上维生素D与慢性心力衰竭关系的研究报道逐渐增多，人们逐渐认识到维生素D可能对慢性心力衰竭的发生及发展具有潜在保护作用，但具体机制尚不清楚，且对于慢性心力衰竭患者何时补充维生素D、补充剂量等亦无统一标准。因维生素D具有安全、简便、经济的优势，因此其可能成为治疗心力衰竭的新突破点。

文献检索策略：

以维生素D、25-羟基维生素D、心力衰竭、心血管疾病作为中文检索词，以Vitamin D、25(OH)D、heart failure、cardiovascular disease作为英文检索词，通过计算机检索中国知网、万方数据、PubMed数据库中2015年10月之前符合文献纳入与排除标准的相关文献，并对检出的文献通过阅读摘要、全文依次进行筛选。由于国内相关文献较少且均为临床研究，试验设计简单、不严谨，因此本文参考的文献均为外文文献。文献纳入标准：(1)近5年发表的文献；(2)研究类型不限。文献排除标准：(1)重复发表文献；(2)试验设计简单、不严谨的文献。

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(本文编辑：谢武英)

(收稿日期：2015-11-06；修回日期：2016-03-13)

【中图分类号】R 541.6

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.002

通信作者：赵林凤，017000内蒙古鄂尔多斯市中心医院心内科二区；E-mail：234436718@qq.com