李扬璐　阮祥燕，2 *　Alfred O. Mueck，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院绝经内分泌中心，图宾根 D-72076， 德国)



· 更年期与妇科内分泌 ·

多囊卵巢综合征对妊娠结局的影响研究进展

李扬璐1阮祥燕1，2 *Alfred O. Mueck1，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院绝经内分泌中心，图宾根 D-72076， 德国)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一。大多数研究认为，胰岛素抵抗、高雄激素血症和肥胖在PCOS发病过程中起重要作用。临床上观察到PCOS患者常出现妊娠期糖尿病、妊娠高血压疾病等妊娠期合并症。为此，本文对PCOS不良妊娠结局相关因素如PCOS患者卵泡和胚胎发育、子宫内膜容受性的改变以及PCOS与妊娠期合并症的关系做一综述，探讨PCOS患者孕前抗雄激素治疗对其妊娠结局的影响。

多囊卵巢综合征；高雄激素血症；胰岛素抵抗；卵泡发育；妊娠结局

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health， NIH)标准，在青春期及育龄期女性中的发病率为6%～10%，而根据鹿特丹标准，发病率则高达15%[1]。PCOS主要的临床特征为月经紊乱、高雄激素血症、不孕和代谢紊乱性疾病等。PCOS患者妊娠期合并症的发病率明显高于正常人群[2-4]。目前，PCOS的发病机制并不明确。大多数研究[4]认为，胰岛素抵抗(insulin resistance， IR)、高雄激素血症和肥胖在PCOS发病过程中起重要作用。现本文就PCOS患者普遍出现的高雄激素血症、IR及PCOS对妊娠结局的影响作一综述。

1　PCOS的发病机制

多种因素参与PCOS的发病过程，尚无确切的发病机制。目前已知，高雄激素血症和IR是PCOS病理生理的中心环节。

PCOS患者促性腺激素的分泌发生改变，下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone， GnRH)对卵巢分泌激素的敏感性减弱，导致黄体生成素(luteinizing hormone， LH)脉冲幅度和频率增加。PCOS患者孕激素水平较低，更促进GnRH的脉冲性分泌，导致LH/卵泡刺激素(follicle stimulating hormone， FSH)比值增加。增多的LH刺激卵泡膜细胞分泌更多的雄烯二酮和雄激素。FSH调节卵巢颗粒细胞芳香化酶活性。FSH合成和分泌相对不足导致卵泡发育不全，颗粒细胞芳香化酶的活性降低，使得雄烯二酮芳香化为雌激素的作用减弱，结果导致卵巢雄激素增加[5]。

卵泡膜细胞中，雄激素的生物合成由细胞色素酶P-450c 17介导生成雄烯二酮。雄烯二酮在17β-羟类固醇酶作用下转化为睾酮，或芳香化为雌酮最终转化为睾酮。离体及在体实验发现PCOS患者卵泡膜细胞中细胞色素酶P-450c 17活性增加[6]，导致雄烯二酮生成增加，进而睾酮生成增加。

PCOS患者中50%～70%存在IR[7]。胰岛素在卵巢中对LH起双重作用，直接提高LH生物学效能，同时能间接增加LH脉冲幅度，二者共同作用使得LH促进卵泡膜细胞合成更多的雄激素[5]。同时，胰岛素抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin， SHBG)，而SHBG在血液中主要与睾酮结合[8]。因此， PCOS患者血液中游离睾酮的比例增加。

胰岛素抵抗和高雄激素血症相互作用，共同导致肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、妊娠流产、孕晚期合并症等。

2　PCOS对卵泡和胚胎发育的影响

PCOS患者常有稀发排卵或不排卵，临床上也观察到部分PCOS患者促排卵治疗反应低下，或受孕后早期流产率高，这可能与 PCOS诱发劣质卵母细胞、内分泌/旁分泌因子紊乱、代谢异常、卵泡内微环境的改变有关，导致卵泡发育异常、卵裂和植入率降低、胚胎质量低下。

研究PCOS患者的卵巢发现[9]，增大的窦前卵泡在组织学上与正常卵泡相似。早期窦卵泡的形成也似乎正常。但中期窦卵泡以后几乎见不到卵泡发育，卵泡开始表现出生长停滞和闭锁改变，卵泡液积聚窦腔增大。当卵泡增大，颗粒细胞层开始凋亡并闭锁。最终，卵泡壁因缺乏颗粒细胞层而形成薄壁囊腔。更早的研究[10]显示，在排卵异常的PCOS患者，其颗粒细胞对FSH反应过高，一些小卵泡(3～4 mm)对LH反应异常，这种小卵泡对LH的异常反应可导致颗粒细胞分化异常，卵泡发育停滞。这似乎可以部分解释PCOS患者超声可见单侧卵巢直径2～9 mm的小卵泡较多。

对于部分正常雄激素型PCOS患者(即稀发排卵、卵巢多囊样改变、雄激素水平正常)，她们的体质量指数和胰岛素水平往往正常，且并不表现出IR，这类患者的发病机制似乎不能用上述理论来解释[11]。有人推测，这类患者中抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH)在PCOS的病理生理中起重要作用，即增加的AMH通过抑制原始卵泡的募集，阻止卵泡对FSH的正常反应，导致优势卵泡的选择发生障碍[12]。

在卵泡生成和成熟过程中，卵巢内外的因素均参与卵子发生和成熟的过程。卵巢外的因素包括FSH缺乏、LH大量分泌、高雄激素血症和高胰岛素血症等。高水平的LH抑制FSH的功能，促进颗粒细胞过早发生黄素化，卵泡发育停滞在小窦状卵泡阶段，导致卵泡过早成熟[9]。异常和未成熟的卵母细胞暴露在卵泡液的高雄激素浓度和高LH浓度下，阻断优势卵泡发育，卵泡生长停滞甚至闭锁，造成胚胎生成异常和早期流产率增加[13-14]。

Jungheim等[15]对肥胖及胰岛素抵抗小鼠模型进行研究，发现其卵母细胞成熟延迟、形态较小，且颗粒细胞凋亡增加。胰岛素在脂肪氧化过程中发挥着重要作用，主要抑制游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)从脂肪组织中释放。对于伴有IR的PCOS患者，这种抑制作用被解除，血中FFA浓度增加。增加的FFA会进一步加重IR，形成恶性循环。有研究[16]发现，卵泡液中FFA的种类与血浆中一致，且浓度与血浆中相关。PCOS患者血浆和卵泡液中长链脂肪酸(棕榈酸和油酸)水平增加，肥胖PCOS患者卵泡液中亚油酸浓度显著高于非肥胖PCOS患者和正常对照组女性。这提示卵泡以不同速率利用特定的FFA，也可能是特定的FFA优先进入卵泡中参与代谢。卵泡液中富含FFA的女性，其卵丘-卵母细胞复合体的形态也较差。同时，除了FFA的种类之外，卵泡液中饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的比例也会影响卵母细胞的发育能力。

卵泡和胚胎发育除受上述卵巢外因素影响外，还受到自身卵泡液因素的影响。平衡的卵巢内外因素才能共同促进高质量的卵泡和胚胎生成。参与PCOS卵泡生成的内因素包括表皮生长因子、胰岛素样生长因子、神经营养生长因子、转化生长因子β家族(包括抗苗勒管激素、激活素、卵泡抑素、抑制素等)、血管内皮生长因子、细胞因子家族(包括白介素、白血病抑制因子、肿瘤坏死因子α等)以及同型半胱氨酸、瘦素、肾素等。研究[17]显示，PCOS患者卵泡液中这些因素均不同于正常女性卵泡液中的水平。这些因素共同导致卵母细胞和胚胎质量低下，成为PCOS早期流产率增高的原因。

3　PCOS对子宫内膜容受性的影响

PCOS患者子宫内膜的生长和分化受到雌激素、雄激素、胰岛素和孕激素等激素的影响。生理情况下，排卵后7～10 d是子宫内膜容许受精卵植入的短暂时期，称为“植入窗”。正常情况下，雌激素受体α(estrogen receptor α， ERα)是主要的内膜受体， 并且受E2的正调节作用，在增生后期达到峰值；雌激素受体β(estrogen receptor β，ERβ)在子宫内膜腺上皮表达，在分泌早期子宫内膜腺体中最高；孕激素受体(progesterone receptor，PR)在排卵时达到高峰，排卵后黄体酮分泌增加，植入窗开放；雄激素受体(androgen receptor， AR)受雌激素和孕激素的调节作用， 从增生早期到分泌中期稳步降低， 至黄体后期检测不到雄激素受体表达[18-19]。雌激素和雄激素对AR起正调节作用， 黄体酮对AR起抑制作用。PCOS患者子宫内膜AR表达明显高于正常女性[20]，引起相对稀少的排卵和孕激素水平降低， 而排卵缺失或无足量的孕激素作用于子宫内膜会引起受精或植入失败。

子宫内膜细胞的分化和成熟依赖足量葡萄糖代谢，葡萄糖在胰岛素的介导下以葡萄糖转运蛋白-4(glucose transporter factor-4，GLUT4) 为载体进行转运，因此GLUT4在子宫内膜腺体组织成熟过程中发挥重要作用。子宫内膜是胰岛素的靶器官之一，IR是PCOS病理生理的中心环节。研究[21-22]显示，PCOS 患者子宫内膜上皮细胞胰岛素受体表达明显高于正常女性，而GLUT4 表达明显减少，提示PCOS患者子宫内膜存在局部IR，GLUT4 的表达减少降低了其对葡萄糖的转运能力，使细胞对葡萄糖的利用能力下降，从而降低子宫内膜的糖代谢水平，最终可能影响子宫内膜的功能导致胚胎着床失败或引起流产发生。

4　PCOS与妊娠期合并症的关系

临床研究[4]显示，PCOS人群不仅有较高的早期流产率，其妊娠期合并症的发病率也较正常人群为高。PCOS患者妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)、妊娠高血压综合征(pregnancy-induced hypertension， PIH)、子痫前期、早产、新生儿体质量、剖宫产率和转入新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit， NICU)率均高于正常人群。对PCOS患者的怀孕方式进行研究，无论采用哪种方式怀孕，PCOS患者发生GDM均高于正常对照组；在自发怀孕的年轻PCOS女性中，PIH发病率较高，双胎妊娠、早产和胎儿生长受限发病率与正常对照组差异无统计学意义；在经体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)和促排卵治疗怀孕的女性中，双胎妊娠、早产和胎儿生长受限发病率高于正常对照组，而PIH发病率与正常对照组差异无统计学意义[23]。

关于PCOS妊娠期合并症的发病率增高，许多研究[24-26]显示高雄激素血症起到非常重要的作用。如Chen等[24]发现高雄激素血症与高血压相关，是独立于IR、年龄、肥胖的影响因素。一项对PCOS人群的研究[25]表明，PCOS发生早产、先兆子痫风险增加，且这种风险仅见于合并有高雄激素血症的患者，因此推荐高雄激素血症作为早产和先兆子痫的标志物。与正常人群相比，PCOS患者性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)较低， Veltman-Verhulst等[26]的研究显示，孕前SHBG浓度较低的PCOS患者，发生GDM的风险较高，但因该研究入组人数较少(50人)，故并未给出预测GDM的cut-off值。

5　PCOS抗高雄激素血症治疗对妊娠结局的影响

由于PCOS容易发生不良妊娠结局，因此，如何预防这些不良结局，引发广大医生和学者的思考。鉴于许多妊娠期合并症都与PCOS高雄激素血症有关，孕前的抗高雄激素治疗对预防不良妊娠结局十分重要。

对于暂无生育要求的PCOS患者，复方口服避孕药(combined oral contraceptive pills， COC)是降低雄激素的一线治疗用药[27]。但对于有生育要求的PCOS患者，先给予COC预处理的做法是有争议的。理论上讲，COC可以抑制体内高LH浓度，抑制卵巢雄激素分泌，有助于促进卵泡发育、提高子宫内膜容受性，帮助恢复PCOS患者的内分泌平衡。对即将进行体外受精(in vitro fertilization， IVF)或胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection， ICSI)的PCOS患者给予COC连续3周期治疗，发现经过COC预处理的PCOS患者胚胎植入率、临床妊娠率和首次胚胎移植妊娠率均显著高于未处理组，同时COC预处理组小于胎龄儿(small for gestational age， SGA)发生率也明显降低[28]。由于SGA是成年后代谢紊乱的独立危险因素，因此COC预处理也有助于改善PCOS子代的健康水平。另一项研究[29]对PCOS患者给予个体化营养及运动指导，并给予达英-35预处理进行降低雄激素治疗，发现预处理组自然流产率和GDM发生率均低于未处理组。但也有研究者[30]认为COC不会改善PCOS的妊娠率和流产率。

鉴于目前有关此方面的研究十分有限，且并未达成共识，因此需要进行大规模的研究以证实COC预处理对PCOS患者妊娠结局的影响，为PCOS不良妊娠结局进行合理有效的干预提供参考依据。

[1] Fauser B C， Tarlatzis B C， Rebar R W， et al. Consensus on women’s health aspectsof polycystic ovary syndrome (PCOS)： the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group[J]. Fertil Steril， 2012，97(1)：28-38.

[2]Naver K V， Grinsted J， Larsen S O， et al. Increased risk of preterm delivery and pre-eclampsia in women with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenaemia[J]. BJOG， 2014， 121(5)：575-581.

[3]Aktun H L， Yorgunlar B， Acet M， et al. The effects of polycystic ovary syndrome on gestational diabetes mellitus[J]. Gynecol Endocrinol， 2016，32(2)：139-142.

[4]Qin J Z， Pang L H， Li M J， et al. Obstetric complications in women with polycystic ovary syndrome： a systematic review and meta-analysis[J]. Reprod Biol Endocrinol， 2013， 11：56.

[5] Ehrmann D A. Polycystic ovary syndrome[J]. N Engl J Med， 2005，352(12)：1223-1236.

[6]Tsilchorozidou T， Overton C， Conway G S. The pathophysiology of polycystic ovary syndrome[J]. Clin Endocrinol (Oxf)， 2004， 60(1)：1-17.

[7]Legro R S， Castracane V D， Kaufmann R P. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome： purposes and pitfalls[J]. Obstet Gynecol Surv，2004，59(2)：141-154.

[8] Bates G W Jr， Propst A M. Polycystic ovarian syndrome management options[J]. Obstet Gynecol Clin North Am， 2012，39(4)：495-506.

[9]Chang R J， Cook-Andersen H. Disordered follicle development[J]. Mol Cell Endocrinol， 2013，373(1-2)：51-60.

[10]Franks S， Stark J， Hardy K. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod Update，2008，14(4)：367-378.

[11]Dewailly D， Catteau-Jonard S， Reyss A C， et al. Oligoanovulation and polycystic ovaries but no overt hyperandrogenism[J]. J Clin Endocrinol Metab，2006，91(10)： 3922-3927.

[12]Pierre A， Peigneé M， Grynberg M， et al. Loss of LH-induced down-regulation of anti-Mullerian hormone receptor expression may contribute to anovulation in women with polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod，2013，28(3)：762-769.

[13]Urman B， Tiras B， Yakin K. Assisted reproduction in the treatment of polycystic ovarian syndrome[J]. Reprod Biomed Online， 2004，8(4)：419-430.

[14]Kurzawa R， Ciepiela P， Baczkowski T，et al. Comparison of embryological and clinical outcome in GnRH antagonistvsGnRH agonist protocols for in vitro fertilization in PCOS non-obese patients. A prospective randomized study[J]. J Assist Reprod Genet， 2008，25(8)：365-374.

[15]Jungheim E S， Schoeller E L， Marquard K L， et al. Diet-induced obesity model： abnormal oocytes and persistent growth abnormalities in the offspring[J]. Endocrinology， 2010， 151(8)：4039-4046.

[16]Niu Z， Lin N， Gu R， et al. Associations between insulin resistance， free fatty acids， and oocyte quality in polycystic ovary syndrome during in vitro fertilization[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99(11)：E2269-E2276.

[17]Qiao J， Feng H L. Extra-and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome： impact on oocyte maturation and embryo developmental competence[J]. Hum Reprod Update， 2011，17(1)：17-33.

[18]Giudice L C.Endometrium in PCOS： Implantation and predisposition to endocrine CA[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab， 2006， 20(2)：235-244.

[19]Taylor A H， Guzail M， Wahab M， et al. Quantitative histomorphometric analysis of gonadal steroid receptor distribution in the normal human endometrium through the menstrual cycle[J]. Histochem Cell Biol， 2005，123(4-5)：463-474.

[20]Villavicencio A， Bacallao K， Avellaira C， et al. Androgen and estrogen receptors and co-regulators levels in endometrial from patients with polycystic ovarian syndrome with and without endometrial hyperplasia[J].Gynecol Oncol， 2006， 103(1)：307-314.

[21]Berstein L M，Kvatchevskaya J O，Poroshina T E， et al. Insulin resistance， its consequences for the clinical course of the disease， and possibilities of correction in endometrial cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol， 2004， 130(11)： 687-693.

[22]翟军，孙莹璞，刘春喜，等. 二甲双胍治疗对PCOS 患者子宫内膜胰岛素抵抗的影响[J].河南医学研究，2012， 21(1)：26-31.

[23]Wang Y， Zhao X， Zhao H， et al. Risks for gestational diabetes mellitus and pregnancy-induced hypertension are increased in polycystic ovary syndrome[J]. Biomed Res Int， 2013， 2013：182582.

[24]Chen M J， Yang W S， Yang J H， et al. Relationship between androgen levels and blood pressure in young women with polycystic ovary syndrome[J]. Hypertension， 2007，49(6)：1442-1447.

[25]Naver K V， Grinsted J， Larsen S O， et al. Increased risk of preterm delivery and pre-eclampsia in women with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenaemia[J]. BJOG， 2014，121(5)：575-581.

[26]Veltman-Verhulst S M， van Haeften T W， Eijkemans M J， et al. Sex hormone-binding globulin concentrations before conception as a predictor for gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod， 2010，25(12)：3123-3128.

[27]Ecklund L C， Usadi R S. Endocrine and reproductive effects of polycystic ovarian syndrome[J]. Obstet Gynecol Clin North Am， 2015，42(1)：55-65.

[28]Pan J X， Liu Y， Ke Z H， et al. Successive and cyclic oral contraceptive pill pretreatment improves IVF/ICSI outcomes of PCOS patients and ameliorates hyperandrogenism and antral follicle excess[J]. Gynecol Endocrinol， 2015，31(4)：332-336.

[29]卢永军，阮祥燕，田玄玄，等.多囊卵巢综合征综合治疗对妊娠结局的影响[J]. 2014，35(4)：428-432.

[30]Palomba S， Falbo A， Orio F Jr， et al. Pretreatment with oral contraceptives in infertile anovulatory patients with polycystic ovary syndrome who receive gonadotropins for controlled ovarian stimulation[J]. Fertil Steril，2008，89(6)：1838-1842.

编辑陈瑞芳

Effect of polycystic ovary syndrome on pregnancy outcomes

Li Yanglu1， Ruan Xiangyan1，2*， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China，2.SectionofEndocrinologyandMenopause,DepartmentofWomen’sHealth,UniversityofTubingen,TubingenD72076,Germany)

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a most common endocrine and metabolic disorder in women of reproductive age. Most studies suggest that insulin resistance, hyperandrogenism and obesity play an important role in the pathophysiology of PCOS. Adverse pregnancy and neonatal outcomes, such as Gestational diabetes mellitus, pregnancy-induced hypertension, are always observed clinically. Therefore, we review the relative factors about adverse outcomes, for example, the development competence of follicles and embryos, the endometrial receptivity in PCOS women, and the relationship between PCOS and pregnancy complications, in order to investigate the effects of preconceptional anti-androgenic treatment on pregnancy outcomes.

polycystic ovary syndrome； hyperandrogenism； insulin resistance； development of follicle； pregnant outcomes

北京市自然科学基金(Y161011)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才(学科带头人)(2014-2-016)，国家外国专家局2016年度北京市引进国外技术、管理人才项目(高外端)(20161100031)，首都医科大学附属北京妇产医院、北京妇幼保健院学科带头人项目(2013-1)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing(Y161011)； Beijing Municipality Health Technology High-level Talent (2014-2-016)；Foreign Technical and Administrative Talent Introduction Project in 2016，State Administration of Foreign Experts Affairs， the P. R. of china(20161100031)；Project of Discipline Leader， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing Maternal and Child Health Care Hospital(2013-1).

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.007]

R 711.75

2016-06-15)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com

网络出版时间：2016-07-2021∶13网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2113.024.html