蔡荣耀　吴黎明（.福建医科大学附属泉州第一医院心内科泉州36000；.福建医科大学附属协和医院心内科　福州350000）



冠心病患者血清C D105和MM P9水平与冠状动脉病变特征的相关性

蔡荣耀1吴黎明2（1.福建医科大学附属泉州第一医院心内科泉州362000；2.福建医科大学附属协和医院心内科福州350000）

摘要：目的：本研究通过检测冠心病（CHD）患者血清CD105、TGF-β1和MMP9水平，并结合冠脉造影（CAG）所确定的管腔病变程度，分析探讨其调控关系及与不同类型冠心病及冠脉病变程度等的关系。方法：选择初步诊断为CHD并行CAG确诊的患者共88例。采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别检测血清CD105、TGF-β1和MMP9水平，并通过Gensini冠脉病变积分标准利用统计学方法比较CD105、TGF-β1和MMP9水平与冠脉管腔病变程度的线性关系。结果：①CD105、TGF-β1与Gensini冠脉积分呈负相关（分别r=-0.606和r=-0.652，P<0.01）；MMP9与Gensini冠脉积分呈正相关（r=0.584，均P<0.01）。②CD105与TGF-β1的水平呈正相关（r=-0.444，P<0.01），CD105与MMP9的水平呈负相关（r=-0.510，P<0.01），血清TGF-β1与MMP9的水平呈负相关（r=-0.581，P< 0.01）。结论：①MMP9与冠状动脉病变严重程度呈正相关，CD105、TGF-β1与冠状动脉病变严重程度呈负相关，说明其变化有助于对冠状动脉管腔病变程度大小的判别；②血清CD105、TGF-β1与MMP9水平呈负相关，说明CD105、TGF-β1的减少可能会上调MMP9水平从而在冠状动脉斑块形成及致斑块易损仍致破裂中起重要作用。

关键词：急性冠脉综合征CD105转化生长因子-β1基质金属蛋白酶9冠状动脉造影

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）已经成为我国主要死亡原因之一。在易损斑块的基础上血栓形成从而导致管腔的堵塞是主要的病理学基础，所以易损斑块就是有破裂倾向，发生血栓并发症可能性大及进展快速的斑块。因此，尽早检出易损斑块有非常重要的临床价值。

本研究选择酶联免疫吸附法检测冠心病患者血清中CD105、TGF-β1、MMP9水平，通过调控MMPs的三个层次从而探讨它们之间可能存在的机制及其在动脉粥样硬化发生发展过程中的病理生理学意义，并通过冠脉造影（CAG）及冠脉严重程度积分分析其与冠状动脉管腔病变程度的关系，进而为临床上判别冠状动脉病变程度提供依据，为冠状动脉粥样硬化性心脏病防治及改善患者预后提供有效的途径。

1　资料与方法

1．1一般资料：诊断为冠心病（CHD）并行冠状动脉造影（CAG）确诊为冠心病的患者共88例。其中，急性冠脉综合征（ACS）患者46例，选择同期住心内科的稳定型心绞痛（SA）患者23例。选择同期收住心内科的患者19例，所有病例经冠脉造影检查未见有明显病变血管。

通过采用德国SIEMENSHICOR ACOM X光机进行冠状动脉造影检查；冠状动脉狭窄程度使用Gensini评分对每支冠脉血管病变程度分别进行定量评分：（1）根据狭窄程度确定评分：狭窄<25%为1分，50%～75%为2分，75%～90%4分，90%～99% 为8分，99%为16分，100%（闭塞）为32分。（2）根据病变部位确定评分系数：①右冠状动脉近段、中段、远段、后降支×1。②左冠状动脉主干×5；前降支及回旋支近段×2.5，中段×1.5，心尖支× 1，第一对角支×1，第二对角支×0.5；钝缘支×1，回旋支远段×1，后降支×1，后侧支×0.5。以每条血管的狭窄评分乘以系数，所得分数即该病变的评分。

1．2实验方法：患者于清晨7点抽取肘静脉血3管，1h内分离血清（去除溶血标本），4h内完成测定。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者外周血血清CD105、TGF-β1、MMP9水平。

1．3统计学方法：采用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析，计量统计指标进行正态性和方差齐性检验，正态分布的统计指标以均数±标准差（±s）显示，组间比较采用单因素方差分析（One-Way ANOVA），两因素间的相关性采用直线相关分析，分析结果以双侧P<0.05为有显著差异。图表采用SPSS17.0软件包制作。

2　结果

2.1血清CD105、TGF-β1、MMP9水平与Gensini冠脉病变积分的相关性分析：直线相关回归分析结果表明，CD105、TGF-β1与 Gensini积分呈显著负相关（图1、2分别r=-0.602，r=-0.566，P< 0.01），MMP9与Gensini积分呈显著正相关（图3 r=0.577，P<0.01）。

2.2血清CD105、TGF-β1与MMP9水平的相关性分析：直线回归分析结果表明，血清CD105与TGF-β1的水平呈正相关（图4，r=-0.522，P<0.01）,血清CD105与MMP9的水平呈显著负相关（图5，r=-0.504，P<0.01）。血清TGF-β1与MMP9的水平呈显著负相关（图6，r=-0.513，P<0.01）。

3　讨论

3.1CD105、TGF-β1、MMP9表达水平与冠心病的关系：MMP9是血管壁细胞分泌的最主要基质金属蛋白酶，在血管内膜损伤和粥样硬化过程中起主要作用。Zeng等对冠心病患者研究后发现急性冠脉综合征组MMP9水平比稳定型心绞痛组显著升高，从而认为MMP9对ACS有比较有效的预测作用[1]，所以控制它们的合成与活性对增加斑块的稳定性具有非常重要的意义。

TGF-β通过结合激活素受体样激酶5（ALK5）途径激活下游的Smad转录因子，丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）。转化生长因子-β活化的蛋白激酶-1（TAK1）属于丝裂原激活蛋白激酶（MAPKKK）的成员，参与TGF-β转录的调控。TAK-1通过TGF-β－ALK5－MAPK－NF-κB－MMP9途径激活MMP9，从而参与了TGF-β介导的血管的发生和转移[2]。

CD105（亦称Endoglin）高度表达于增生的血管内皮细胞。它是TGF-β的一种III型辅助受体（TbRIII），它是通过调节TGF-β家族成员之间的信号反应起作用。CD105已经被研究证明在疾病中起到重要作用[3]。有研究通过检测急性心肌梗死患者发现CD105是显著降低的[4]，CD105水平降低也许可以作为急性心肌梗死的诊断标志物。CD105在内皮细胞TGF-β有两种I型受体途径，即ALK1和ALK5。一项从CD105缺陷的鼠胚胎（MEECs）的研究证明，CD105不是TGF-β诱导的Smad1/5激活作用必需的，CD105或许只是通过调节TGF-β受体的亲和力起作用。

冠心病患者中MMP9的表达水平比正常者升高，研究表明调控MMP9表达的途径有很多，TAK-1参与调控的TGF-β－ALK5－MAPK－NF-κB－MMP9途径或许也是其中的一条，因此抑制此途径的活化和/或阻断其对MMPs表达的调控，对稳定斑块将起到关键的作用，但目前具体的作用机制尚未明确。

本研究通过检测冠心病患者CD105、TGF-β1、MMP9水平发现：CD105的降低不仅仅抑制TGF-β/ALK1途径而且可能激活TGF-β/ALK5途径，通过协调TGF-β1与受体的亲和力从而对MMP9的表达起到调控作用，即通过TGF-β－ALK5－MAPKNF-κB－MMP9途径激活MMP9的表达，可为临床预测急性冠脉事件提供依据。

3.2CD105、TGF-β1、MMP9表达水平与Gensini冠脉病变积分的关系：Pollanen与Ryuichi等比较了外周血MMP9水平后分别发现MMP9不仅仅与斑块破裂呈相关性，而且与冠状动脉病变程度及冠心病的预后呈明显相关性[5，6]。

本研究通过检测发现，冠心病患者血清MMP9与Gensini冠脉病变积分呈显著正相关，CD105、TGF-β1与Gensini冠脉病变积分呈显著负相关，因此说明CD105、TGF-β1、MMP9可能共同参与了冠状动脉粥样硬化的发生发展过程，与冠状动脉血管病变程度相关，CD105、TGF-β1减少的结果可能是上调MMP9水平从而在冠状动脉粥样斑块的形成及致斑块易损乃至斑块破裂中起重要作用。综上所述，CD105、TGF-β1、MMP9水平可反映冠状动脉的病变程度。CD105、TGF-β1在血清中的表达水平越低，可能抗动脉粥样作用越弱，从而与冠心病、急性冠脉综合征的发生发展有关。临床上通过系统合理的用药，从而保持TGF-β1的活性，抑制MMP9表达水平，调节MMPs/TIMPs动态平衡，可为拓宽冠心病的防治途径及稳定斑块减少急性冠脉事件的发生，改善预后提供条件。

参考文献

[1]Zeng B，Prasan A，Fung KC，et a1．Elevated circulating level of matrixmetalloproteinase-9 and 2 in patients with symptomatic coronary artery disease．Intern Med J，2005，35（6）：331-335.

[2]A Sa fina,M-Q Ren.TAK1 is required for TGF-b1-mediated regulation ofmatrixmetalloproteinase-9 and metastasis.Oncogene，2008，27：1198–1207.

[3]Ten Dijke P,Arthur HM.Extracellular control of TGF-βsignalling in vascular developmentand disease.Nat Rev Mol Cell Biol，2007，8:857–869.

[4]Cruz-Gonzalez I,Pabo′n P，Rodrl′guez-Barbero A et al.Identi fication of serum endoglin as a novel prognostic marker after acute myocardial infarction.JCellMolMed，2008（in press）.

[5]Pollanen PJ,Karhunen PJ,Mikkelsson J,et al.Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene：auautopsy study.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001，21（9）：1446-1450.

[6]Ryuichi KM，Yukihiko M,Reiko O，et al.Levels of Matrixmetalloproteinase-1 in patients with and without coronary artery disease and relation to complex and Noncomplex coronary plaques. Am JCardiol.2005，95（1）：90-92.

中图分类号：R541.4

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0112-02