王磊

甘肃中医药大学 甘肃重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃兰州 730000

表观遗传学在肿瘤中的研究进展

王磊

甘肃中医药大学 甘肃重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃兰州 730000

近年来，随着对表观遗传学的深入研究，越来越多的研究证实在肿瘤的发生发展以及转移过程中表观遗传修饰起到了非常重要的作用。特别是在DNA甲基化、组蛋白修饰方面取得的成果，将进一步理清肿瘤的发生发展及转移等机制，并为抗肿瘤药物的研发提供可靠的依据。本文主要对近年来表观遗传学在肿瘤中的研究进展进行综述。

表观遗传学；肿瘤；DNA甲基化；组蛋白修饰

过去对肿瘤的发生机制普遍认为是遗传学上的基因突变，尤其是原癌基因的激活以及抑癌基因的沉默。近年来，随着对肿瘤的深入研究，证实了除DNA序列改变外的调控机制（即表观遗传修饰）异常在肿瘤的发生机制中起到了相当重要的作用。表观遗传修饰是指在基因的表达或者蛋白质的表达过程中所产生的可稳定遗传的改变不牵涉到DNA序列的变化。表观遗传学的主要内容包括DNA甲基化、组蛋白修饰等[1]。本文主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰两个方面探讨表观遗传修饰在肿瘤的发生发展方面的作用，并为抗肿瘤药物的研发提供科学的参考。

1 DNA甲基化与肿瘤

DNA甲基化是表观遗传修饰中研究最广泛、最深入、最重要的表观遗传学修饰。DNA甲基化是指CpG二核苷酸5’端胞嘧啶残基上的氢原子被活性甲基取代从而变成5甲基胞嘧啶的过程，并且DNA甲基化主要发生在端粒、着丝粒、无活性的X染色体和重复序列[2]。在肿瘤细胞中常发现DNA整体的低甲基化以及特定区域的高甲基化，尤其是CpG岛的异常甲基化在肿瘤中最具意义。在高通量测序平台所提供的CpG岛甲基化基因图谱中，各种肿瘤基因组中约有5%～10%的CpG岛启动子区存在异常的甲基化[3]。2011年Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在Cell上发表文章：The Hallmarks of Cancer，完善了肿瘤细胞的基本特征即：自给自足生长信号，抗生长信号的不敏感，抵抗细胞死亡，潜力无限的复制能力，持续的血管生成，组织浸润和转移，避免免疫摧毁，促进肿瘤的炎症，细胞能量异常，基因组不稳定和突变[4]，随即HAN Jin-Nan等的研究证实DNA甲基化在维持上述肿瘤细胞的基本特征中发挥着重要作用[5]。

1.1 异常的DNA甲基化是肿瘤发生和发展的重要因素

异常的DNA甲基化可分为DNA的高甲基化和低甲基化。DNA高甲基化即是正常细胞或者组织中不发生甲基化的基因位点被甲基化，DNA低甲基化即是正常细胞或者组织中应发生甲基化的基因位点被去甲基化。依照表观遗传学的原理，一般高甲基化意味基因的沉默，低甲基化意味着基因的活化。正常情况下基因启动子区域的CpG岛呈非甲基化状态，当其发生甲基化时，常使一些重要的基因如抑癌基因、DNA修复基因等的表达下调，导致细胞的正常分化调控失常以及DNA的损伤不能被及时修复，这将导致多种肿瘤的发生[6]。比如发生在抑癌基因启动子区域的高甲基化可阻碍或下调抑癌基因的转录水平，最后导致肿瘤的发生[7]。对整个人类肿瘤细胞的研究发现，一般正常组织细胞的甲基胞嘧啶含量约为4%，而癌细胞则约为2%～3%，这证实整个肿瘤细胞基因组普遍存在低甲基化状态。而基因组的低甲基化常常导致染色质的凝聚程度下降、原癌基因的激活等，进而诱发基因组的不稳定、癌基因的表达以及形成突变热点等，这些均在肿瘤的发生中具有重要意义。因此理清DNA甲基化在肿瘤的发生发展中的作用，有利于提早预防肿瘤的发生。

1.2 DNA甲基化水平影响肿瘤的转移

Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在The Hallmarks of Cancer中提到组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来的研究证实DNA甲基化在肿瘤细胞的浸润和转移中发挥了非常重要的作用。研究发现肿瘤细胞的转移与其细胞骨架的改变有着密切的关联，正常情况下，α-连环蛋白将β-连环蛋白和E-钙粘素固定在细胞内肌动蛋白纤维上，起到加固细胞链接的作用[8]。然而在转移的肿瘤细胞中E-钙粘素的表达明显下降，这主要是因为E-粘钙素基因启动子的高甲基化所导致的。而在直、结肠癌细胞系中经常出现TMP-3基因启动子区域的高甲基化，且在直肠癌中还发现了脾酪氨酸激酶基因Syk和肿瘤抑制基因P15启动子区域的甲基化可导致其侵袭能力的增强，这可能是直肠癌侵袭转移的又一种机制[9]。在目前研究的一些肿瘤转移机制中，DNA的甲基化起到了相当重要的作用，未来对DNA甲基化的深入研究有利于进一步解释肿瘤转移在分子层面上的机制，并为防治肿瘤的转移提供科学的依据。

1.3 DNA甲基化与抗肿瘤药物

正常细胞整个基因组的的普遍低甲基化是导致整个基因组不稳定的重要因素，而这也是导致肿瘤发生的重要基础。而特定区域的高甲基化，特别是抑癌基因和端粒基因的高甲基化将最终导致肿瘤的发生和转移。和基因突变所导致的基因缺失、增加及改变不同，表观遗传修饰是一个可逆的过程，因此从表观遗传学来治疗肿瘤将是一个全新的有前景的方向。在癌症和癌前病变中，可以通过去甲基化药物和甲基化修饰药物来恢复某些关键的抑癌基因的表达和改变整个基因组的低甲基化水平，提高基因组的稳定性。美国FDA批准的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂5-azacitidine和Decitabine能够有效的使DNA去甲基化，重新诱导沉默的相关抑癌基因表达。并且研究证实5-阿扎胞苷与其他抗肿瘤药物联合使用，能够有效的增强化疗药物的敏感性。研究也证实Decitabine去甲基化的活性较5-azacitidine更高[10]。我们有理由相信开发抑制DNA甲基化方面的抗肿瘤药物，将为肿瘤的预防和治疗开拓一个更广阔、更有效的治疗方向。

2 组蛋白修饰与肿瘤

在染色质的每个核小体中均包含八个组蛋白 (2个H2A、2个H2B、2个H3、2个H4)组成的八聚体，此三维结构呈球状，而游离在外的许多组蛋白亚基的氨基酸残基上则常发生各种不同的共价修饰，称为组蛋白修饰[11]。常见的组蛋白修饰包括乙酰化与去乙酰化、甲基化与去甲基化、泛素化与去泛素化以及磷酸化等。对表观遗传学的深入研究证实组蛋白修饰可参与调控基因的表达，其中组蛋白甲基化常导致基因沉默，去甲基化则正好相反，乙酰化常导致基因转录的激活，去乙酰化则常导致基因转录的失活，泛素化可参与DNA的损伤反应，磷酸化可与其他修饰相互作用共同参与细胞的分裂影响细胞周期[12]。在肿瘤细胞中组蛋白修饰异常是一个非常显著的标志，而异常的组蛋白修饰在肿瘤的发生、发展、转移等方面往往起着非常重要的作用。

2.1 组蛋白修饰与肿瘤的发生和发展

在肿瘤的相关研究中，相对有意义的组蛋白修饰包括组蛋白乙酰化与组蛋白甲基化。组蛋白乙酰化大多发生在组蛋白 H3Lys的 9、14、18、23等位点以及组蛋白H4Lys的5、8、12、16等位点[13]。组蛋白的乙酰化和去乙酰化之间的平衡维持着基因的表达和染色质的结构的稳定，异常的基因表达最终可导致肿瘤的发生[14]。广泛的研究发现在许多肿瘤中均存在组蛋白乙酰化酶的相对高表达，Gorrini C的研究发现组蛋白乙酰化酶KAT5的染色体移位可大大提高胃癌、胰腺癌、直肠癌以及乳腺癌的发病率[15]。而Bolden.JE的研究则证实HDAC类和Sirtuins类两种家族的组蛋白去乙酰化酶均在各种肿瘤中高表达[16]。组蛋白的甲基化多发生在H3、H4的赖氨酸和精氨酸残基上，组蛋白甲基化可参与基因的表达和染色质结构的维持，其氨基酸残基不同位点的甲基化可使相关的基因激活或沉默。Xin Li、Ling Liu等的研究发现组蛋白脱甲基酶KDM5B在基因稳定性的调节方面发挥着相当重要的作用，而在DNA损伤过程中常发现组蛋白脱甲基酶KDM5B的富集，提示组蛋白脱甲基酶KDM5B在维持基因稳定性方面发挥着相当重要的作用[17]。因此探明组蛋白修饰在肿瘤发生、发展中的效应，将为肿瘤的预防和干预提供新的方向。

2.2 组蛋白修饰与肿瘤转移

肿瘤转移是一个相当复杂的过程，目前普遍的认识是转移微环境在肿瘤的转移中具有极其重要的作用，而转移微环境的主要特征是慢性的炎症和组织缺氧。炎症反应可通过NF-κB转录因子促进肿瘤的扩散，而缺氧则可通过HIF转录因子促进肿瘤的迁移[18-19]。而相关的研究则证实去乙酰化酶则可抑制转录因子NF-κB的转录活性，从而抑制炎症反应来减弱肿瘤的转移能力[20]。此外近年的研究发现去乙酰化酶还能通过差异化调控HIF1α和HIF2α的活性抑制肿瘤的转移。细胞内皮缺少HIF1α会导致NO的合成减少，减缓肿瘤细胞穿过内皮细胞从而限制肿瘤的转移，而HIF2α的缺少则会导致相反的效果[21]。而目前对组蛋白泛素化的研究证实泛素蛋白链接酶E3可介导上皮组织的间质化，从而促进肿瘤的侵袭和转移[22]。相信对组蛋白修饰的深入研究，特别是在肿瘤转移方面的研究，将使得人们对肿瘤转移的机制有一个新的认识，并为防治肿瘤的转移提供一个新的思路。

2.3 组蛋白修饰与抗肿瘤药物

由于组蛋白修饰是可逆的，因此通过调节组蛋白的修饰来干预肿瘤的发生发展及转移过程将会是非常有前景的方向。自上世纪90年代后，越来越多的组蛋白去乙酰化抑制剂被发现并运用于肿瘤治疗。根据结构域的不同，组蛋白去乙酰化抑制剂可分为短链脂肪酸类、环形肽类、羟胺类、苯甲酰胺类等，目前证实组蛋白去乙酰化抑制剂可促进细胞分化、诱导细胞凋亡和抑制血管生成等途径发挥抗肿瘤的作用。目前包括2-n-propylpentanoic acid、suberoylanilide hydroxamic acid、belinostat、SNDX-275等组蛋白去乙酰化抑制剂已经进入临床实验，且证实suberoylanilide hydroxamic acid具有较好的口服吸收效果和较低的细胞毒作用[23]。而组蛋白去乙酰化抑制剂suberoylanilide hydroxamic acid在肝癌、宫颈癌、卵巢癌等中已被确切证实具有较好的疗效[24-25]。相信未来通过调节组蛋白修饰来治疗肿瘤将为肿瘤的治疗提供一个新的方向。

3 结语

表观遗传学修饰在肿瘤中的机制是近年来研究的热点问题，特别是对DNA甲基化、组蛋白修饰等在肿瘤发生、发展及转移过程中扮演的功能的研究。随着对表观遗传学修饰在肿瘤发生、发展及转移过程中的作用的深入研究，相信将为理清肿瘤的发生、发展以及转移侵袭等机制提供新的思路。相信不久的将来，通过表观遗传学手段预防、控制、治疗肿瘤将会成为一个新的途径。

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The Research Development of Epigenetics in Cancer

WANG Lei
Gansu university of Chinese medicine,Major disease prevention and control of molecular medicine and traditional Chinese medicine research in Gansu provincial key laboratory,Lanzhou，Gansu Province，730000 China

In recent years,with the in-depth study of epigenetics,more and more research has demonstrated that in the development and transfer process of tumor,epigenetic modifications plays a very important role.The achievements of DNA methylation and histone modification,will further clarify the development of tumor and transfer mechanism,and provide reliable basis for anti-tumor drugs research and development.In this paper,research progress of epigenetics in cancer in recent years were reviewed.

Epigenetics;Tumor;DNA methylation;Histone modification

R730.2

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.19

2015-12-10；

2016-02-03

国家自然科学基金项目（81473457）

王磊（1991-），男，硕士，研究方向：中西医结合防治肿瘤。E-mail:879883868@qq.com。引用格式：王磊.表观遗传学在肿瘤中的研究进展[J].世界复合医学，2016,2（1）：69-72.